在抗流感病毒 藥物中，人們最熟知的莫過于奧司他韋，每年的流感季，奧司他韋總要被搶斷貨。但事實(shí)上，奧司他韋作為口服劑型，在重癥流感患者中的應(yīng)用有一定的限制，作為同樣是神經(jīng)氨酸酶抑制劑（NAI）之一的帕拉米韋因?yàn)楠?dú)有的注射液劑型對(duì)于流感危重癥病人療效比其他神經(jīng)氨酸酶抑制劑更佳。

       長(zhǎng)期以來，帕拉米韋由南新制藥獨(dú)家生產(chǎn)，但這一局面正在發(fā)生劇烈變化，一大波仿制藥企正在趕來的路上。

       前世今生

       帕拉米韋最早的研制可追溯到2000年前后。

       當(dāng)時(shí)，美國(guó)生物制藥生物結(jié)晶（BioCryst）公司與強(qiáng)生合作，共同研發(fā)帕拉米韋。至2002年，由于該藥物口服后不能充分進(jìn)入血液，無法達(dá)到治療效果，BioCryst暫停了對(duì)帕拉米韋的研發(fā)，而強(qiáng)生公司也在2001年取消了與BioCryst在帕拉米韋方面的研制合作。

       圖片來源：BioCryst

       但隨后爆發(fā)的H5N1人感染禽流感病毒，改變了帕拉米韋的命運(yùn)。在H5N1病毒持續(xù)爆發(fā)的2007年，美國(guó)衛(wèi)生及公共服務(wù)部與BioCryst簽訂了為期4年的合同，資助1億多美元，以促進(jìn)帕拉米韋的開發(fā)。

       在這一過程中，帕拉米韋改變了給藥方式，從口服改為靜脈注射。給藥方式往往會(huì)對(duì)藥品的療效起到關(guān)鍵性的作用，而實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，改為靜脈注射方式后，帕拉米韋的療效得到了極大提升。

       2009年全球甲型H1N1流感期間，美國(guó)FDA授予了帕拉米韋緊急使用授權(quán)（EUA）。此后，BioCryst與韓國(guó)綠十字制藥公司，以及日本鹽野義制藥公司聯(lián)合開發(fā)該藥，于2011年8月在日本被批準(zhǔn)上市。

       由于帕拉米韋的化合物專利早已過期，中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院在中國(guó)申請(qǐng)了帕拉米韋三水合物晶型專利，而這一專利也屬于帕拉米韋靜脈注射 劑的一種。

       軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院是在2007年申報(bào)帕拉米韋化合物發(fā)明專利的。

       2007年10月，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院提出了帕拉米韋臨床申請(qǐng)，2008年6月被批準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，至2009年5月左右，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院對(duì)外宣布成功研制帕拉米韋，這也是國(guó)務(wù)院確定的16個(gè)重大科技專項(xiàng)中的一項(xiàng)。

       2009年5月，湖南有色集團(tuán)與軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院簽署技術(shù)轉(zhuǎn)讓協(xié)議，由湖南有色集團(tuán)生產(chǎn)抗甲型流感新藥帕拉米韋三水合物，項(xiàng)目總投資5億元。2011年3月，湖南有色集團(tuán)下屬凱鉑生物共支出4500萬元購(gòu)買帕拉米韋生產(chǎn)技術(shù)權(quán)。

       根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)顯示，2011年12月凱鉑生物向國(guó)家藥監(jiān)局提出關(guān)于帕拉米韋三水合物的上市許可申請(qǐng)，于2013年4月作為1類新藥獲批，商品名為“力韋”。

       2009年，凱鉑生物收購(gòu)南新制藥，成為大股東，因此，力韋最終也由南新制藥所擁有。

       來源：南新制藥官網(wǎng)

       獨(dú)具優(yōu)勢(shì)

       帕拉米韋化學(xué)名為（1S,2S,3S,4R）-3-[（1S）-1-乙酰氨基-2-乙基-丁基]-4-胍基-2-羥基-環(huán)戊基-1-羧酸三水合物，是帶有胍基基團(tuán)和親脂性側(cè)鏈的環(huán)戊烷衍生物。神經(jīng)氨酸酶為病毒顆粒表面的一種由蛋白構(gòu)成的酶，是流感病毒復(fù)制和擴(kuò)散的關(guān)鍵酶。病毒顆粒的釋放需要借助其對(duì)病毒表面糖蛋白上和細(xì)胞上的受體的破壞，并使唾液酸和細(xì)胞表面蛋白之間的化學(xué)鍵斷裂，使新生成的病毒顆粒與已感染的細(xì)胞分離，促進(jìn)病毒顆粒的釋放。

       流感病毒的復(fù)制循環(huán)

       圖片來源：南新制藥招股書

       而帕拉米韋對(duì)于流感病毒具有高度的選擇性，其分子上有多個(gè)基團(tuán)分別作用于病毒神經(jīng)氨酸酶上的活性位點(diǎn)，使流感病毒復(fù)制酶失活，從而起到阻止子代病毒在宿主細(xì)胞的復(fù)制和釋放過程，可有效地緩解流感的癥狀。臨床數(shù)據(jù)顯示帕拉米韋在體內(nèi)外均顯示出強(qiáng)大的抗病毒活性，對(duì)甲型和乙型流感病毒均有效。

       流感病毒神經(jīng)氨酸酶酶催化機(jī)制

       圖片來源：南新制藥招股書

       在結(jié)構(gòu)上，帕拉米韋具有更多與神經(jīng)氨酸酶結(jié)合位點(diǎn)，抑制作用更強(qiáng)；具有明顯較長(zhǎng)的半衰期，能夠減少用藥次數(shù)；耐受性好，毒 性較小，且不易出現(xiàn)耐藥性；采用靜脈途徑給藥，可以較高濃度直達(dá)血液，使血藥濃度比其他神經(jīng)氨酸酶抑制劑更高，保持活性時(shí)間更長(zhǎng)，可更有力地殺死病毒。

       特別對(duì)喪失意志的患者具有良好的治療效果，在一定程度上彌補(bǔ)了其他已上市抗流感藥物的不足，為流感重癥患者、無法接受吸入或口服的患者和因其他神經(jīng)氨酸酶抑制劑療效不佳或產(chǎn)生耐藥性的患者提供治療選擇，是目前極具應(yīng)用價(jià)值的抗流感新藥。

       根據(jù)監(jiān)管部門的要求，南新制藥的“力韋”于2013年啟動(dòng)了帕拉米韋氯化鈉注射液開放、單臂、多中心的Ⅳ期臨床試驗(yàn)研究。該研究共入組甲型流感患者占74%，乙型流感患者占26%，數(shù)據(jù)分析顯示帕拉米韋氯化鈉注射液兒童3日內(nèi)發(fā)熱緩解率基本達(dá)到100%，成人3日內(nèi)發(fā)熱緩解率在85%以上，9日內(nèi)所有流感癥狀緩解達(dá)98%以上，療效確切。

       到目前為止，帕拉米韋已被多個(gè)指南和共識(shí)收錄、推薦使用，包括《合理應(yīng)用抗流行性感冒病毒 藥物治療流行性感冒專家共識(shí)》、《兒童流感診斷與治療專家共識(shí)》、《兒童社區(qū)獲得性肺炎診療規(guī)范（2019年版）》、《成人流行性感冒診療規(guī)范急診專家共識(shí)(2022版)》等。

       帕拉米韋適用于各年齡段人群用藥，已上市注射液劑型較其他給藥途徑用量更為準(zhǔn)確，避免用藥過量的情況?；谝陨咸攸c(diǎn)，帕拉米韋在中國(guó)的銷量正在日益增多。

       銷量與報(bào)產(chǎn)

       隨著用藥終端對(duì)帕拉米韋制劑產(chǎn)品在臨床領(lǐng)域得到進(jìn)一步認(rèn)可和熟悉，帕拉米韋收入增長(zhǎng)較快。目前市場(chǎng)上只有南新制藥一家企業(yè)生產(chǎn)帕拉米韋，2016年至2018年銷售額分別為0.24億元、0.70億元和1.52億元，2019年即已達(dá)到5.20億元，2020年更是達(dá)到8億元，不過2021年受疫情管控影響，回落較大。

       帕拉米韋于2017年進(jìn)入醫(yī)保，在2019年流感流行期間，帕拉米韋的醫(yī)保限定支付范圍臨時(shí)調(diào)整為“限重癥流感高危人群及重癥患者的抗流感病毒治療”。由于目前仍未有仿制藥上市，目前未進(jìn)入集采范圍。

       圖片來源：藥渡數(shù)據(jù)

       不過南新制藥“躺賺”的日子馬上就要結(jié)束了。日前，人福醫(yī)藥發(fā)布公告稱，其子公司已收到國(guó)家藥監(jiān)局核準(zhǔn)簽發(fā)的帕拉米韋注射液藥品注冊(cè)上市許可申請(qǐng)《受理通知書》。

       根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于帕拉米韋仿制藥已有27個(gè)受理號(hào)，共有24家企業(yè)申報(bào)生產(chǎn)。其中，揚(yáng)子江藥業(yè)、星昊藥業(yè)的帕拉米韋仿制藥已在審評(píng)審批中。

       圖片來源：藥渡數(shù)據(jù)

       結(jié)語

       近年來，全球獲批上市的抗流感化藥仍是鳳毛麟角，我國(guó)更是自2013年帕拉米韋之后再無抗流感新藥獲批。由于帕拉米韋諸多優(yōu)勢(shì)以及較少的耐藥性，正在成為患者新的治療選擇。帕拉米韋作為獨(dú)家品種，南新制藥在過去10年已經(jīng)獲益良多，仿制藥的上市或許將對(duì)其造成較大的沖擊。為了緩解這一沖擊，南新制藥正在加快研制吸入劑型、口服劑型，但收效如何，可能還需一些時(shí)間證明。后續(xù)發(fā)展如何，藥渡還將持續(xù)關(guān)注。