2023年，ADC賽道依舊火熱
2月24日，阿斯利康（AstraZeneca）/第一三共（Daiichi Sankyo）的第三代HER2 ADC藥物DS-8201（通用名：德曲妥珠單抗；商品名：Enhertu）在國內獲批上市，用于治療既往接受過一種或一種以上抗HER2藥物治療的不可切除或轉移性HER2陽性成人乳腺癌患者。這意味著，國內HER2-ADC將迎來變局時刻。
2月27日，《華爾街日報》透露，輝瑞正在跟生物技術公司Seagen進行收購談判，金額高達300億美元，Seagen是全球ADC藥物領域先驅之一。去年《華爾街日報》就曾報道，默沙東考慮以超400億美元收購Seagen，只不過，最后似乎由于收購價格未達成共識，交易未能達成。默沙東最終選擇引進科倫博泰的ADC管線。
那么什么是ADC藥物，與傳統(tǒng)藥物相比，它有哪些優(yōu)勢引得一眾MNC紛紛重倉？當前ADC領域又面臨哪些挑戰(zhàn)？國內這一賽道發(fā)展現(xiàn)狀如何？
歷經四代，共獲批15款藥物
ADC藥物，即抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate，ADC），是一種將單克隆抗體藥物的高特異性和小分子細胞毒 藥物的高活性相結合，用以提高腫瘤藥物的靶向性、減少毒副作用的藥物。其主要由抗體、連接子（linker）和毒素（即細胞毒 性小分子，payload）三部分組成。其主要作用機理是利用抗原與抗體的特異性，將細胞毒 藥物定向遞送到腫瘤病灶，具有超強的靶向腫瘤殺傷效果和能力。相比其他傳統(tǒng)化療藥物，ADC藥物的主要特點是對正常細胞的損傷較少，不會導致患者使用傳統(tǒng)化療藥后出現(xiàn)的高毒副作用。
除此之外，ADC藥物的智能還體現(xiàn)在：傳統(tǒng)化療藥物只針對高活躍癌細胞，而ADC藥物不僅可殺滅活躍度高的分裂期腫瘤細胞，也可以殺滅“潛伏”的休眠期腫瘤細胞或狡猾的腫瘤干細胞。因此，使用ADC藥物，更能降低癌癥復發(fā)轉移的風險。
由于ADC藥物能夠對腫瘤細胞進行精準打擊，因此有“魔法子 彈”之稱，這種新型療法的出現(xiàn)為包括乳腺癌在內的許多腫瘤患者帶來了新的治療選擇。
1913年，Paul Ehrlich首次提出ADC藥物的概念。2000年，首 個ADC藥物Mylotarg獲FDA批準上市；2020年前后，ADC產品的獲批上市迎來爆發(fā)期。如今，全球共有15款ADC藥物獲批上市。
已批準上市的ADC藥物
整理自公開資料
新一代ADC藥物開發(fā)方向
值得注意的是，從首 個ADC藥物上市到現(xiàn)在，ADC藥物已經經歷了四代發(fā)展。其中第一代ADC藥物主要由常規(guī)化療藥物通過不可切割的linker與小鼠來源的抗體偶聯(lián)而成，以Mylotarg為代表，其局限性為：免疫原性較強、linker不穩(wěn)定，毒素在血漿中提前釋放導致嚴重的毒 性反應等；第二代ADC在第一代的基礎上進行了改進，選擇了與抗原親和力較高的抗體，從而減少與正常組織的交叉反應，并且進行人源化減少免疫原性；在payload方面選擇了效果更好的MMAE等，代表藥物有Kadcyla和Adcetris。第二代ADC藥物雖然有了較大程度的改進，但仍存在DAR不均一、藥物過多與抗體結合易引起抗體聚集、非特異性毒 性增加、耐藥性等問題；第三代ADC在第二代基礎上繼續(xù)改進，利用小分子毒素與人源單克隆抗體進行定點偶聯(lián)，DAR值更均一、并且有更多差異化的小分子毒物可以選擇。其代表藥物有Ambrx的ARX788和科倫博泰的A166。第三代ADC藥物仍存在腫瘤靶向和有效載荷釋放不足以及存在耐藥性等局限性。
第四代ADC藥物主要采用較高的DAR值（4-8）、中低活性的payload策略，對表面抗原低表達和高表達的腫瘤細胞都具有很好的療效。其代表藥物有Enhertu、Trodelvy和科倫博泰的SKB264。雖然以Enhertu（即大名鼎鼎的DS-8201）為代表的第四代ADC療效顯著，但仍有較大改進空間。新一代ADC藥物創(chuàng)新方向可通過對payload和linker的進一步優(yōu)化，通過增強ADC穩(wěn)定性，來提高毒素“利用率”，增加ADC療效，克服耐藥性等。
如以TLR激動劑、STING激動劑為payload的新一代ADC的研究。因TLR激動劑、STING激動劑這類分子可能激活全身非特異性免疫反應，單獨小分子成藥比較困難，而作為ADC的payload，與抗體偶聯(lián)，能夠激活固有免疫，還能介導獲得性免疫，實現(xiàn)將免疫抑制性的“冷腫瘤”變“熱”，增強免疫作用，解決傳統(tǒng)ADC藥物無法解決的治療難題，非常值得期待。目前國內外布局企業(yè)如下表所示。
免疫刺激ADC布局圖片
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ADC勇立潮頭，國內沒有落后
隨著更多藥企布局ADC領域以及藥物研發(fā)提速，目前更多ADC藥物的上市速度已越來越快。國內獲批上市的藥物有第一三共的Enhertu、羅氏的Kadcyla、輝瑞的Besponsa、榮昌生物的愛地希和吉利德的Trodelvy等。而國內ADC領域的產品和技術也越來越受國際認可。在2022年，國內已有多款ADC藥物實現(xiàn)“出海”。
2022年國內ADC藥物出海情況
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其中，2022年度，科倫博泰與默沙東先后達成了三項ADC藥物授權合作協(xié)議，分別為靶向TROP2的人源化單克隆抗體SKB264、靶向Claudin 18.2的第三代ADC SKB315，以及一次性將7款臨床前ADC打包授權給默沙東，一系列授權合作，引得業(yè)內紛紛圍觀，也給國內ADC行業(yè)注入了一劑強心針。
而今年以來，國內ADC藥物領域仍然交易不斷。2月13日，石藥集團子公司巨石生物宣布，與Corbus Pharmaceuticals達成協(xié)議，將其重組人源化抗Nectin-4抗體藥物偶聯(lián)物SYS6002在美國、歐盟國家、英國等開發(fā)及商業(yè)化獨家授權給Corbus。Corbus將支付750萬美元預付款，以及高達5.55億美元的銷售里程金等，合同總金額達6.925億美元。SYS6002目前尚處于臨床I期階段，能在臨床I期就達成License out，恰恰印證了ADC藥物賽道的火熱。
無獨有偶，今年2月23日，樂普生物和康諾亞共同宣布，與阿斯利康就潛在首 創(chuàng)Claudin 18.2 ADC藥物CMG901達成全球獨家授權協(xié)議。根據(jù)許可協(xié)議，由樂普生物和康諾亞合資設立的KYM Biosciences Inc.將獲得6300萬美元的預付款和超過11億美元的潛在額外研發(fā)和銷售相關的里程碑付款，以及高達低雙位數(shù)的分層特許權使用費。
小結
綜上，ADC藥物的市場火爆有目共睹，跨國大藥企紛紛重金加碼足見對這一賽道未來前景的看好。而部分中國企業(yè)的ADC產品已具備BIC優(yōu)勢，這一次，我們沒有落后……
參考來源
Pfizer in talks to acquire Seagen in deal likely valued at more than $30 Billion.
Stephen J. Walsh, Soleilmane Omarjee, Warren R. J. D. Galloway et al.A general approach for the site-selective modification of native proteins, enabling the generation of stable and functional antibody–drug conjugates.Chem.Sci.2019.
Kuan-Lin Wu, Chenfei Yu, Catherine Lee et al.Precision Modification of Native Antibodies.Bioconjugate Chem 2022.
《2023最熱創(chuàng)新藥屬于ADC》，阿基米德Biotech，2023-02-27.
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