內(nèi)容提要

       近年來，白細(xì)胞免疫球蛋白樣受體B（LILRB）因在腫瘤微環(huán)境中起到免疫抑制作用，逐漸受到越來越多的關(guān)注。

       LILRB是一種I型跨膜糖蛋白，由細(xì)胞外Ig樣區(qū)、跨膜區(qū)和含有ITIM的細(xì)胞內(nèi)區(qū)組成。其中，胞內(nèi)ITIM基序在結(jié)合對應(yīng)的配體的情況下，可經(jīng)過一系列信號傳導(dǎo)途徑來抑制T細(xì)胞的激活。這一機(jī)制與其他免疫檢查點(diǎn)蛋白如CTLA4，PD-1等類似。另外，LILRBs在免疫細(xì)胞、破骨細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞等多種細(xì)胞廣泛表達(dá)，并能夠識別多種配體。因此具有調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、免疫耐受、細(xì)胞分化過程等多種生物學(xué)功能，并在炎癥性疾病、傳染性疾病、自身免疫性疾病以及惡性腫瘤等多種疾病中發(fā)揮重要作用。

       No.1   LILRB家族成員簡介

       目前，已知的LILRBs受體包括LILRB1、2、3、4、5，以及一個親緣接近的成員LAIR1。其中，LILRB1在T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞亞群和髓系細(xì)胞上廣泛表達(dá)，LILRB2-LILRB5則主要在髓系細(xì)胞上面表達(dá)。

       LILRB家族成員

圖片來源：參考1

       LILRB1作為一種多細(xì)胞抑制免疫檢查點(diǎn)，其在固有和適應(yīng)性免疫細(xì)胞上表達(dá)。LILRB1介導(dǎo)的抑制可導(dǎo)致T細(xì)胞和NK細(xì)胞的增殖障礙，并產(chǎn)生“別吃我”信號，從而阻止巨噬細(xì)胞吞噬腫瘤。

       LILRB2主要表達(dá)于髓系細(xì)胞上。在實體瘤中，LILRB2可與腫瘤微環(huán)境中的相關(guān)配體如HLA-G等相互作用，增進(jìn)腫瘤免疫逃逸。

       LILRB3是一種免疫調(diào)節(jié)跨膜蛋白，LILRB3的交聯(lián)會抑制FcαR介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞活化，并降低T細(xì)胞功能，導(dǎo)致免疫抑制性腫瘤微環(huán)境。

       LILRB4可通過NF-kB信號傳導(dǎo)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，并通過降低磷酸酶（SHP）1磷酸化激活NF-kB信號傳導(dǎo)導(dǎo)致炎癥。LILRB4是治療自身免疫性疾病的重要靶點(diǎn)，其與多種免疫疾病有關(guān)。同時，LILRB4還是單核細(xì)胞白血病的重要標(biāo)志物，通過ApoE/LILRB4/SHP-2信號軸在急性髓系白血?。ˋML）細(xì)胞中支持腫瘤細(xì)胞浸潤到組織中并抑制T細(xì)胞活性。因此，LILRB4是治療單核細(xì)胞急性髓細(xì)胞白血病的重要靶點(diǎn)。

       LILRB5可特異性結(jié)合HLA-B7和HLA-B27重鏈，在高親和力IgE受體交聯(lián)后釋放的細(xì)胞質(zhì)顆粒中表達(dá)，LILRB5可能在肥大細(xì)胞炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用。

       No.2   LILRBs全球開發(fā)格局

       作為一種免疫檢查點(diǎn)分子，同時又是腫瘤維持因子，LILRB被認(rèn)為是腫瘤治療具有潛力的靶點(diǎn)，目前藥企布局如下：

       LILRBs藥物開發(fā)情況

整理自公開資料

       JTX-8064

       JTX-8064是由Jounce公司開發(fā)的高選擇性LILRB2抗體。臨床前研究表明，JTX-8064的抗癌活性主要體現(xiàn)在兩方面，一方面，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）高表達(dá)LILRB2，JTX-8064通過阻斷腫瘤細(xì)胞表面人類白細(xì)胞抗原G（HLA-G）與TAM細(xì)胞表面的LILRB2受體結(jié)合，解除TAM的免疫抑制狀態(tài)，激活TAM的抗腫瘤活力；另一方面，JTX-8064可以增強(qiáng)抗原提呈細(xì)胞（APC）的功能，進(jìn)而增強(qiáng)T細(xì)胞的免疫效力。

       JTX-8064作用機(jī)制

圖片來源：AACR2019

       MK-4830

       MK-4830是默沙東開發(fā)的一種全人源化免疫球蛋白G4（IgG4）單克隆抗體。它可特異性結(jié)合LILRB2，并阻斷其與HLA-G和其它配體的相互作用。在人源化小鼠腫瘤模型中，研究顯示MK-4830可顯著抑制腫瘤生長。

       MK-4830作用機(jī)制

       圖片來源：參考2

       MK-4830的I期臨床試驗招募了以往平均接受過三種抗癌治療的復(fù)發(fā)性晚期實體瘤患者，結(jié)果顯示，單藥使用未觀察到劑量限制性毒 性，單藥客觀緩解率為2%（1/50人），與PD-1抑制劑pembrolizumab聯(lián)合治療客觀緩解率為24%（8/34人），不良事件大多為1和2級。

       NGM707

       NGM707是由NGM Biopharmaceuticals研發(fā)的一款LILRB1/LILRB2雙重拮抗劑抗體，被開發(fā)用于治療晚期實體瘤。2021年12月，NGM Biopharmaceuticals與默沙東達(dá)成臨床試驗合作協(xié)議，擬評估NGM707與pembrolizumab聯(lián)合治療晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤的潛力。

       除了NGM707外，NGM Biopharmaceuticals還研發(fā)了多款LILRB家族受體靶向藥物，包括LILRB4抗體抗體NGM831、LAIR-1抗體NGM438。

       NGM Biopharmaceuticals研發(fā)管線

       圖片來源：NGM公司官網(wǎng)

       IO-202

       IO-202是以明生物開發(fā)的國內(nèi)首 款靶向LILRB4的單克隆抗體，在實體瘤和血液瘤方面具有廣泛潛力。在實體瘤方面，臨床前數(shù)據(jù)表明IO-202在體外研究中具有T細(xì)胞激活作用和增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞功能，并能在實體瘤體研究模型中抑制腫瘤生長；在血液瘤方面，臨床前研究表明，IO-202可激活T細(xì)胞殺傷作用將“別殺我”信號轉(zhuǎn)換為“殺死我”信號，并將“不要找到我”信號轉(zhuǎn)換為“找到我”信號來抑制血液瘤細(xì)胞的浸潤。目前，IO-202正處于I期臨床開發(fā)階段。

       IO-202作用機(jī)制

       圖片來源：以明生物官網(wǎng)

       IO-108

       IO-108是以明生物自主開發(fā)的一款靶向LILRB2的全新抑制性抗體，可以以高親和力和特異性結(jié)合LILRB2，并阻斷LILRB2在腫瘤微環(huán)境中與癌癥免疫抑制相關(guān)的配體的相互作用。臨床前研究表明，IO-108可以逆轉(zhuǎn)髓系細(xì)胞由于被“腫瘤調(diào)節(jié)”而導(dǎo)致的抗炎表型，并促進(jìn)單核細(xì)胞分化成促炎性的樹突狀細(xì)胞。另外，IO-108還可以增強(qiáng)PD-1阻斷性抗體對CD4+T細(xì)胞在與異體巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)時的激活作用。在小鼠模型中，IO-108可以抑制實體瘤生長，并增強(qiáng)T細(xì)胞反應(yīng)。2021年8月，IO-108用于治療實體瘤的I期臨床試驗申請獲FDA批準(zhǔn)通過。當(dāng)年10月，IO-108完成首例晚期實體瘤患者給藥。數(shù)據(jù)表明，IO-108與標(biāo)準(zhǔn)免疫療法和/或其它促免疫生成的療法聯(lián)用，在治療無論是對T細(xì)胞檢查點(diǎn)抑制劑耐藥還是敏感的實體瘤時，均具有產(chǎn)生累積或協(xié)同效益的潛力。

       IO-108作用機(jī)制

       圖片來源：以明生物官網(wǎng)

       BND-22

       BND-22是由以色列創(chuàng)新生物藥公司Biond Biologics開發(fā)的一款靶向LILRB1受體的抗體拮抗劑，擬開發(fā)用于治療實體瘤。臨床前研究表明，BND-22通過靶向巨噬細(xì)胞中LILRB1介導(dǎo)的“不吃我”信號并激活NK和CD8+淋巴細(xì)胞，能夠有效抑制黑色素瘤、結(jié)直腸癌的腫瘤生長，延長小鼠模型的生存期，抑制癌細(xì)胞的擴(kuò)散。

       2021年1月，賽諾菲和Biond Biologics就BND-22簽訂了價值11億美元的全球許可協(xié)議，Biond將獲得1.25億美元的現(xiàn)金預(yù)付款，并有權(quán)獲得超過10億美元的開發(fā)、銷售里程碑付款，以及兩位數(shù)的分層特許權(quán)使用費(fèi)。賽諾菲則擁有BND-22的全球獨(dú)家開發(fā)權(quán)益。

       目前，LILRBs的研發(fā)仍是國外藥企布局較多，國內(nèi)藥企以明生物已嶄露頭角，相信隨著各大藥企對LILRBs的深入研究，其市場前景將會更加廣闊，未來值得期待。

       參考來源

       1. https://view.inews.qq.com/a/20211015A01OT300.

       2. First-in-Class Anti-immunoglobulin–like Transcript 4 Myeloid-Specific Antibody MK-4830 Abrogates a PD-1 Resistance Mechanism in Patients with Advanced Solid Tumors Retrieved Jan01，2022, from https://aacrjournals.org/clincancerres/article/28/1/57/675028/First-in-Class-Anti-immunoglobulin-like-Transcript.

       3. LILRB4-targeting Antibody-Drug Conjugates for the Treatment of Acute Myeloid Leukemia. Mol Cancer Ther. 2020 Sep 2.

       4. LILRB4 ITIMs mediate the T cell suppression and infiltration of acute myeloid leukemia cells. Cell Mol Immunol. 2020 Mar;17(3):272-282.