FRα（folate receptor α，葉酸受體α，F(xiàn)Rα）是葉酸受體家族的一員，它以高親和力與葉酸結(jié)合，導致它們被內(nèi)吞攝入細胞內(nèi)。

       FRα位于細胞表面，它在健康組織中的作用不大，但卻是一種腫瘤細胞特異性高表達的抗原蛋白。

       FRα在多種實體瘤細胞表面過表達，如卵巢癌（76%-89%）、三陰性乳腺癌（35%-68%）、子宮內(nèi)膜癌（20%-50%）和肺癌（75%-90%）等。

       在腫瘤發(fā)生機制中，F(xiàn)Rα與葉酸結(jié)合后會啟動細胞內(nèi)調(diào)節(jié)信號網(wǎng)絡(luò)，調(diào)節(jié)非受體酪氨酸激酶PEAK1的磷酸化，促進ERK和STAT3的激活，進而調(diào)節(jié)腫瘤細胞的生長和增殖。

       不僅如此，F(xiàn)Rα與葉酸結(jié)合后，通過下調(diào)細胞間粘附分子E-鈣黏蛋白，促使癌細胞發(fā)生轉(zhuǎn)移和侵襲。

       FRα在腫瘤中的發(fā)生機制

       （圖片來源：DOI: 10.18632/oncotarget.9651）

       鑒于FRα在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、浸潤中的重要作用，其成為腫瘤治療極具潛力的靶點之一，吸引眾多藥企布局。

       令大廠折戟的抗癌靶點

       雖然FRα是一個極具潛力的抗腫瘤靶點，但是其研發(fā)并非一帆風順。90年代發(fā)現(xiàn)至今，只有一款藥物上市。而默沙東、衛(wèi)材等藥企針對FRα靶點開發(fā)的偶聯(lián)藥物、單抗均以失敗告終。

       2013年，衛(wèi)材開發(fā)的靶向FRα的人源化單抗farletuzumab在一項III期臨床試驗中未能達到主要終點，但是衛(wèi)材并未就此放棄，后文會有提及。

       2014年，Endocyte公司研發(fā)的一款靶向FRα的小分子偶聯(lián)藥物Vintafolide宣告失敗，默沙東曾以1.2億美元的首付款和高達8.8億美元的里程碑款從Endocyte公司買下Vintafolide的權(quán)利。

       在ADC賽道找出路

       磕磕絆絆中走出來的FIC

       雖然挫折重重，但是藥企們并沒有放棄FRα這一靶點，相反，最終在ADC賽道殺出一條血路。

       ADC即抗體偶聯(lián)藥物，是一類由單克隆抗體和小分子細胞毒 性藥物通過連接子偶聯(lián)而成的新型生物治療藥物。

       其抗體部分與腫瘤細胞表面的靶向抗原結(jié)合，精準地將小分子細胞毒 性藥物遞送至腫瘤部位，實現(xiàn)腫瘤特異性殺傷效果。

       Immunogen公司的IMGN853（Mirvetuximab soravtansine）是全球首 個獲FDA批準上市的FRα ADC藥物，但是其上市之路仍然充滿了波折。

       IMGN853是由細胞毒 性藥物美登木素生物堿DM4與人源化的抗FRα單克隆抗體，通過可切割linker連接而構(gòu)成的ADC藥物。

       2015年，F(xiàn)DA曾授予IMGN853治療卵巢癌的孤兒藥資格。

       2018年6月，F(xiàn)DA授予IMGN853快速通道。但是接下來的III期臨床FORWARD I研究卻未達到主要終點。

       研究結(jié)果顯示，在鉑耐藥卵巢癌患者中，與化療相比，IMGN853未能在統(tǒng)計學意義上提高卵巢癌患者的無進展生存期。

       但是Immunogen公司發(fā)現(xiàn)，在中高水平表達FRα的患者中，IMGN853相比化療，呈現(xiàn)出更高的客觀緩解率（ORR：24% vs 10%）。

       基于這一發(fā)現(xiàn)，Immunogen公司與FDA積極溝通，終于爭取到了在FRα高表達鉑耐藥卵巢癌患者中進行臨床試驗的機會。

       在一項名為SORAYA的單臂、II期臨床試驗中，研究者評估了IMGN853的療效和安全性。

       結(jié)果顯示，IMGN853單藥治療FRα高表達的鉑耐藥卵巢癌患者達到主要研究終點，ORR為32.4%，包括5例完全緩解（CR）和29例部分緩解；研究中71.4%的患者出現(xiàn)了腫瘤縮小，中位緩解持續(xù)時間（DOR）為5.9個月。亞組分析顯示，無論既往接受的治療線數(shù)如何或既往是否接受過PARP抑制劑的治療，IMGN853均有效。

       基于這一研究結(jié)果，2022年11月15日，IMGN853獲得了FDA加速批準上市，成為首 個獲批上市的FRα ADC。對于鉑耐藥復發(fā)性卵巢癌患者來說，IMGN853的表現(xiàn)算得上是卵巢癌治療領(lǐng)域的巨大突破。

       但是IMGN853難言完 美，首先它只針對高表達FRα的患者有效；其次眼毒 性問題也不容忽視。在SORAYA臨床試驗中，31%的患者出現(xiàn)了嚴重的不良反應(yīng)。IMGN853可造成視力損傷、角膜病變、干眼、葡萄膜炎等，一名患者因視力損傷而終止了治療。FDA直接給IMGN853打上了眼毒 性的黑框警告。

       另外，在與中國企業(yè)合作方面，2020年10月，華東醫(yī)藥與Immunogen公司達成協(xié)議，華東醫(yī)藥獲得IMGN853在大中華區(qū)的獨家臨床開發(fā)及商業(yè)化權(quán)益。同時，華東醫(yī)藥向Immunogen支付4000萬美元的首付款和最高可達2.65億美元的里程碑付款等。

       四款臨床階段FRα ADC

       爭做me-better

       IMGN853的不完 美，給了后來者爭做me-better的機會。

       不過，目前處于臨床階段的FRα ADC并不多，僅有四款，這與漸成紅海的HER-ADC形成鮮明對比。

       這四款進入臨床階段的藥物分別是衛(wèi)材/BMS的MORAb-202、SUTRO/天士力的STRO-002、百奧泰的BAT-8006以及普方生物的PRO1184。

       先來看衛(wèi)材的MORAb-202。Farletuzumab在之前的III期臨床研究中失敗后，衛(wèi)材并沒有放棄，而是將其開發(fā)成ADC藥物MORAb-202的彈頭，通過一個能夠被酶降解的連接子，與艾日布林偶聯(lián)而成ADC藥物MORAb-202。

       艾日布林是一種微管抑制劑，能夠通過干擾微管的動態(tài)平衡防止細胞分裂，從而起到殺傷癌細胞的作用。

       I期臨床試驗結(jié)果顯示，在可評估的22例患者中，1例患者獲得CR，9例患者獲得PR，另有8例患者疾病穩(wěn)定（SD），而且患者血清中的FRα水平與腫瘤縮小之間存在正相關(guān)關(guān)系。

       目前，MORAb-202的I期臨床研究和I/II期臨床研究分別在日本和美國進行，以進一步評估在 FRα陽性實體瘤中的作用。

       2021年6月，BMS和衛(wèi)材簽訂協(xié)議，雙方將共同開發(fā)和商業(yè)化MORAb-202。BMS將向衛(wèi)材支付6.5億美元的首付款以及至高24.5億美元的潛在開發(fā)和商業(yè)里程碑付款。

       SUTRO的FRα ADC藥物STRO-002，采用的連接子為蛋白酶可裂解的Val-Cit-PABA，其小分子荷載為海洋提取物hemiasterlin的衍生物，這是一種新型微管抑制劑和P糖蛋白泵的弱底物，它不但具有抑制微管生成的作用，還可能在細胞死亡后激發(fā)免疫原性反應(yīng)，具有抵抗耐藥的潛力。

       在一項單臂I期臨床試驗中，入組了39例平均經(jīng)過6線治療的卵巢癌患者，最終31例患者接受了療效評估，結(jié)果顯示，ORR為32%（10/31）。23例患者（74%）在第12周取得疾病控制，18例患者（58%）在第16周取得疾病控制。

       值得注意的是，本試驗入組患者均已接受過多個藥物治療，治療選擇有限，可見STRO-002是卵巢癌患者一個重要的潛在治療選擇。

       2021年12月，天士力與Sutro 簽訂協(xié)議，天士力將在區(qū)域內(nèi)（即中國大陸、香港、澳門、臺灣地區(qū)）獨家開發(fā)、注冊、商業(yè)化STRO-002，根據(jù)協(xié)議規(guī)定，天士力將向Sutro支付4000萬美元首付款和潛在最高3.45億美元的開發(fā)及商業(yè)化里程碑付款，以及約定比例的銷售額提成。

       百奧泰的BAT8006由重組人源化抗FRα抗體與毒 性小分子拓撲異構(gòu)酶I抑制劑，通過公司自主研發(fā)的可剪切連接子連接而成。

       BAT8006具有高效的抗腫瘤活性，毒素小分子有很強的細胞膜滲透能力，在ADC殺傷癌細胞后能釋放并殺死附近的癌細胞，產(chǎn)生旁觀者效應(yīng)，有效克服腫瘤細胞的異質(zhì)性。目前BAT8006正處于I期臨床研究階段。

       普方生物的PRO1184以依喜替康（一種拓撲異構(gòu)酶I抑制劑）作為有效載荷，采用公司專有的新型親水性連接子作為Linker。

       在臨床前研究中，PRO1184與rastuzumab deruxtecan在大鼠和食蟹猴體內(nèi)PK相當，在非人靈長類動物體內(nèi)毒 性實驗中，PRO1184未出現(xiàn)rastuzumab deruxtecan發(fā)生的肝毒 性問題，說明耐受性更好；

       此外在幾種小鼠CDX模型中也顯示出較好的腫瘤生長抑制活性和良好的治療窗口。目前PRO1184正處于臨床I期階段。

       結(jié) 語

       FRα靶點的研發(fā)難度較高，全球范圍內(nèi)布局研發(fā)的企業(yè)也較少。國內(nèi)在研藥物除了天士力采取引進策略，百奧泰生物、普方生物均在走自研路線。

       目前，處于臨床階段的FRα ADC誰將成為IMGN853的me-better，尚需時間給出答案。不過FRα作為一款極具潛力的抗癌靶點，它為ADC領(lǐng)域差異化布局提供了新的方向。

       參考：

       1. Scaranti M, Cojocaru E, Banerjee S, Banerji U. Exploiting the folate receptor α in oncology. Nat Rev Clin Oncol. 2020;17(6):349-359. doi:10.1038/s41571-020-0339-5.

       2. Moore KN, Oza AM, Colombo N, et al. Phase III, randomized trial of mirvetuximab soravtansine versus chemotherapy in patients with platinum-resistant ovarian cancer: primary analysis of FORWARD I. Ann Oncol. 2021;32(6):757-765.

       3. Matulonis UA, Lorusso D, Oaknin A, et al. Efficacy and Safety of Mirvetuximab Soravtansine in Patients With Platinum-Resistant Ovarian Cancer With High Folate Receptor Alpha Expression: Results From the SORAYA Study.

       4. First-in-Human Phase 1 Study of MORAb-202, an Antibody–Drug Conjugate Comprising Farletuzumab Linked to Eribulin Mesylate, in Patients with Folate Receptor-α–Positive Advanced Solid Tumors. Retrieved June 18, 2021, from https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/06/03/1078-0432.CCR-20-4740.