近日，SVB Securities的一則分析報(bào)告顯示，全球部分頂級(jí)生物制藥公司在過去兩個(gè)季度決定削減約40個(gè)不同免疫腫瘤開發(fā)項(xiàng)目。

       而臨床試驗(yàn)失敗、受試者入組困難、新的優(yōu)先級(jí)調(diào)整和改革后的FDA，構(gòu)成了其中幾項(xiàng)原因。

       根據(jù)SVB Securities針對(duì)第4季度的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，阿斯利康、百時(shí)美施貴寶、羅氏、楊森、拜耳、輝瑞、吉利德、艾伯維和默克共削減了21個(gè)與各種新的和后續(xù)適應(yīng)癥有關(guān)的不同的免疫腫瘤（immuno-oncology，IO）項(xiàng)目。

       而IO項(xiàng)目是塊什么料，讓全球制藥巨頭們爭(zhēng)先入局卻又匆匆退圈。乘此機(jī)會(huì)，我們一起來扒一扒IO 療法的前世今生。

       IO 療法的萌芽

       1974年，白細(xì)胞介素（IL）-2被發(fā)現(xiàn)在T細(xì)胞分化和生長(zhǎng)中起著至關(guān)重要的作用。T細(xì)胞的激活是抗病毒和抗腫瘤適應(yīng)性免疫中的一個(gè)關(guān)鍵事件，它主要是通過雙信號(hào)途徑完成的。第一個(gè)信號(hào)是抗原特異性信號(hào)，包括T細(xì)胞表面受體（TCR）與抗原肽-主要組織細(xì)胞復(fù)合體（MHC）的特異性結(jié)合。第二個(gè)信號(hào)是由T細(xì)胞與抗原提呈細(xì)胞（APC）表面的刺激分子（CMs）的交流介導(dǎo)的。

       科學(xué)家們相繼發(fā)現(xiàn)了活化T細(xì)胞上表達(dá)的分子CD28、細(xì)胞毒 性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）；2011年，第一個(gè)針對(duì)CTLA-4的抗體ipilimumab被批準(zhǔn)用于黑色素瘤治療，成為第一個(gè)免疫檢查點(diǎn)（IC）抑制劑。

       20多年前，京都大學(xué)Tasuku Honjo的研究小組發(fā)現(xiàn)了程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）。PD-1基因敲除導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)自身免疫性疾病和異常激活的免疫細(xì)胞，表明其具有免疫抑制作用。

       腫瘤的治療方法除了手術(shù)、放療、化療和靶向治療以外還有一種獨(dú)特的方法─腫瘤免疫治療。腫瘤免疫治療主要通過調(diào)控機(jī)體免疫系統(tǒng)來實(shí)現(xiàn)抗腫瘤作用。早在19世紀(jì)就有對(duì)免疫與腫瘤關(guān)系的研究和治療嘗試，然而直到近5年，腫瘤免疫治療才得以正名，實(shí)實(shí)在在地提高腫瘤患者的生存期，從而有了“神藥”的稱號(hào)。

       槍打出頭鳥，IL-12首當(dāng)其沖

       正是有著IO療法領(lǐng)域中開山鼻祖般存在地位的IL-2，在去年一年里卻成為藥企放棄首選。

       先從阿斯利康說起，上個(gè)月宣布削減IL-12療法，公司高管表示此舉并非因?yàn)?quot;對(duì)IL-12缺乏信心"，而是出于管線優(yōu)化調(diào)整。

       阿斯利康日前發(fā)布了2022年財(cái)報(bào)，全年總營(yíng)收443.51億美元，同比增長(zhǎng)19%。

       但是新冠市場(chǎng)為所帶來的相關(guān)產(chǎn)品銷售影響，使得Q4的銷售額下滑了4%。其中新冠疫 苗Vaxzevria銷售額為17.98億美元，同比下降54%，從單個(gè)季度來看，Q4直接下降了95%。

       為迅速填補(bǔ)新冠市場(chǎng)退熱帶來的影響，阿斯利康對(duì)管線做出大幅度調(diào)整，移除了一批項(xiàng)目，其中就有IL-12 mRNA療法MEDI9253。

       MEDI9253是編碼IL-12的重組新城疫病毒（rNDV），目前正在與PD-L1聯(lián)用進(jìn)行治療實(shí)體瘤的臨床I期試驗(yàn)。

       圖片來源：阿斯利康官網(wǎng)

       值得注意的是，這并不是阿斯利康第一次緊急剎車了，實(shí)際上，在去年11月，阿斯利康就放棄過一款I(lǐng)L-12 mRNA療法的MEDI1191，將其權(quán)利歸還給其原所有者M(jìn)oderna。

       MEDI1191主要通過驅(qū)動(dòng)局部 IL-12 產(chǎn)生并誘導(dǎo)抗腫瘤活性，放棄原因是在Ⅰ期試驗(yàn)中該藥物與PD-L1抑制劑的聯(lián)用療效有限。

       據(jù)悉，MEDI1191聯(lián)合PD-L1抑制劑治療晚期實(shí)體瘤的效果不佳，根據(jù)2022年AACR公開數(shù)據(jù)，在31例接受聯(lián)合治療的患者中，僅有3位患者出現(xiàn)部分緩解、10位患者疾病穩(wěn)定。

       但退出IL-12群聊的不只阿斯利康，大有人在。

       2月7日，也就是阿斯利康宣布研發(fā)管線調(diào)整的前兩天，百時(shí)美施貴寶宣布將另一個(gè)IL-12候選藥物（DF6002)的項(xiàng)目權(quán)益退還給Dragonfly。

       2020年8月19日，BMS宣布將獲得Dragonfly公司開發(fā)的免疫療法DF6002的全球獨(dú)家許可。DF6002是一種IL-12細(xì)胞因子與Fc融合形成的融合蛋白，具有延長(zhǎng)的半衰期。

       根據(jù)協(xié)議，Dragonfly公司將獲得4.75億美元的前期付款，并有資格獲得后續(xù)里程碑付款，以及未來產(chǎn)品銷售額的分成。

       然而，BMS認(rèn)為IL-12項(xiàng)目（DF6002)的臨床表現(xiàn)未達(dá)預(yù)期，但Dragonfly并不買賬，Dragonfly表示“公司很高興能夠收回該項(xiàng)資產(chǎn)，目前在臨床前模型和臨床中的表現(xiàn)令人欣喜。”

       今年年初，默克 (Merck KGaA) 簽署了一項(xiàng)協(xié)議，授予 PDS Biotechnology 以最高可達(dá) 1.21 億美元的價(jià)格獲得腫瘤靶向 IL-12 融合蛋白 M9241 的全球獨(dú)家許可。

       SVB Securities在近日發(fā)布的消息中指出：“IL-12項(xiàng)目的中止證實(shí)了在治療性細(xì)胞因子開發(fā)過程中不斷遭遇挑戰(zhàn)--盡管如此，阿斯利康仍將積極的希望寄托于HOWL和其他擁有腫瘤條件平臺(tái)的公司，因?yàn)榘⑺估嫡J(rèn)為這些挫折歸咎于非條件性IL-12治療窗口不理想。”

       被裁掉的遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止IL-2

       SVB Securities還提到，上一季度面臨困境的另一個(gè)領(lǐng)域是T細(xì)胞接合器雙特異性藥物，這類藥物 "正在繼續(xù)艱難地從血液惡性腫瘤擴(kuò)展到治療難度更大的實(shí)體腫瘤環(huán)境"。

       比如，艾伯維就中止了其針對(duì)前列腺腫瘤特異性抗原的CD3 TCE的一期試驗(yàn)，以及強(qiáng)生公司的另外兩個(gè)試驗(yàn)。

       根據(jù)SVB Securities的消息顯示，百時(shí)美施貴寶上季度淘汰的IO項(xiàng)目數(shù)量在同行中排名第 一 ，除IL-2慘遭拋棄外，另外兩個(gè)CTLA-4項(xiàng)目也被砍掉，其中一個(gè)來自與CytomX的合作項(xiàng)目（Probody抗體），為Yervoy的 "掩蔽肽 "版本。另外，BMS還終止了一項(xiàng)潛在的CAR-T療法的I期試驗(yàn)，即JCAR024，原因在于 "招募速度緩慢"，SVB Securities稱這 "與針對(duì)實(shí)體瘤開展的第一代自動(dòng)CAR-T項(xiàng)目遇到的挑戰(zhàn)一致"。

       此外，BMS還削減了其圍繞STING激動(dòng)劑的所有工作，SVB Securities將其歸因?yàn)?/p>

       “這是一個(gè)存在巨大困難的藥物靶點(diǎn)，在PK（瘤內(nèi)和靜脈）、細(xì)胞滲透性和對(duì)腫瘤高表達(dá)的ENPP1水解的敏感性等方面存在復(fù)雜性；BMS不相信任何STING激動(dòng)劑，包括BMS的這款激動(dòng)劑，可在人體對(duì)STING假說進(jìn)行有效驗(yàn)證。”

       與此同時(shí)，輝瑞暫停了圍繞其基于溶瘤病毒的疫 苗項(xiàng)目工作，SVB Securities指出，“該疫 苗的臨床療效和/或局限性與目前溶瘤病毒疫 苗注射給藥的一致；而其針對(duì)晚期實(shí)體瘤的1期試驗(yàn)在僅入組10名患者之后便按下了暫停鍵。”

       葛蘭素史克和賽諾菲在第三季度也有IO項(xiàng)目淘汰，其中葛蘭素史克在新領(lǐng)導(dǎo)層上任后進(jìn)行了"戰(zhàn)略審查"，決定終止其基于TCR-T細(xì)胞療法的臨床項(xiàng)目。

       而諾華在第三季度停止了僅在美國(guó)開展的替雷利珠單抗研發(fā)項(xiàng)目，該產(chǎn)品用于鼻咽癌一線治療。SVB Securities指出，F(xiàn)DA不愿授予有限數(shù)量美國(guó)患者參與或者沒有美國(guó)患者參與的臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)。但諾華仍計(jì)劃在歐盟力爭(zhēng)替雷利珠單抗獲批。

       而諾華暫不再計(jì)劃向FDA提交替雷利珠單抗一線治療鼻咽癌或聯(lián)合化療一線治療非小細(xì)胞肺癌的審批，這標(biāo)志著該P(yáng)D-1檢查點(diǎn)抑制劑在美國(guó)監(jiān)管方面又遭遇挫折。諾華表示對(duì)替雷利珠單抗仍有信心，并期待將其推向市場(chǎng)，并將優(yōu)先考慮在美國(guó)其他的適應(yīng)癥，同時(shí)將擴(kuò)大開發(fā)項(xiàng)目，進(jìn)一步研究新的有潛力的協(xié)同組合。

       結(jié) 語

       技術(shù)是個(gè)好技術(shù)，不談價(jià)格的前提下，是患者的福音。但當(dāng)下的現(xiàn)實(shí)是：作為商業(yè)化產(chǎn)品對(duì)于大藥企來講產(chǎn)生的收益不夠，只能欲取先予。

       優(yōu)化調(diào)整產(chǎn)品管線，是Biotech最為懼怕，但又最有可能奔赴的未來。形勢(shì)比人強(qiáng)，放下幻想直面現(xiàn)實(shí)，用盡全身解數(shù)努力，使得自己能夠平穩(wěn)度過這個(gè)寒冬，或許才是Biotech們眼下的當(dāng)務(wù)之急。

       參考資料：

       https://endpts.com/large-biopharma-companies-cull-about-40-immuno-oncology-programs-over-the-last-two-quarters/