急性髓系白血?。ˋML）
白血病，也就是我們常說的血癌，是由造血干細胞克隆性增殖所導致的惡性血液疾病。而急性髓系白血病是較為常見的白血病類型之一，一般占急性白血病的70%~80%。患該疾病的老人（65歲以上）有70%會在診斷后的一年內(nèi)會死亡，死亡較快并且死亡率較高。而AML的致病機制是較為復雜的，受多方面的影響，例如化學物質(zhì)、放 射性物質(zhì)、遺傳因素、基因突變、信號通路異常、表觀遺傳調(diào)控、白血病微環(huán)境或免疫失衡等。今天將通過本篇文章重點講述全球第一款Bcl-2抑制劑針對AML的靶向治療。
AML目前治療手段
AML常見的治療手段為最初始阿糖胞苷化療，后又發(fā)展為造血干細胞移植。但是使用傳統(tǒng)療法的患者5年總生存率（OS）都較低，60歲以下患者OS為40%，60歲以上患者5年OS更是僅為10% ~ 20%。但在過去的幾十年中，由于技術(shù)的停滯不前，所以一直也沒有更好的治療手段，但是從2016年起AML的治療迎來突破，F(xiàn)DA相繼批準了多款治療AML的藥物，并且有較好的臨床效果，下表為一些用于治療AML的藥物。小編通過本篇文章來著重講述Bcl-2靶點與全球首 款Bcl-2抑制劑Venetoclax（維奈克拉片）。
表1部分用于治療AML藥物（引自參考文獻6）
Bcl-2靶點
B細胞淋巴瘤2蛋白（Bcl-2）家族具有抑制或促進凋亡的作用，其中Bcl-2等蛋白抑制凋亡，Bax等蛋白促進凋亡。由于Bcl-2影響細胞凋亡，所以一直是治療癌癥的主要靶點的研究目標，至今發(fā)現(xiàn)該靶點也已經(jīng)接近40年。Bcl-2的主要作用是調(diào)節(jié)細胞凋亡。在AML中Bcl-2的高表達會導致患者的康復效果較差，抗凋亡Bcl-2的過度表達將導致在化療期間AML細胞難以根除，產(chǎn)生耐藥性。
全球首 款Bcl-2抑制劑
Venetoclax
Venetoclax（維奈克拉片）是由艾伯維公司研發(fā)，2016年4月11日，經(jīng)FDA批準上市，為全球第一款Bcl-2抑制劑，該藥不僅為Bcl-2蛋白抑制劑的同類首 創(chuàng)藥物，也是蛋白-蛋白相互作用領(lǐng)域首 個獲批的小分子藥物，具有里程碑意義。2020年12月2日，維奈克拉片在我國獲得批準，與阿扎胞苷聯(lián)合使用治療75歲以上急性髓系白血病患者。
Venetoclax對Bcl-2的BH3結(jié)合域具有高親和力，可以通過抑制AML細胞中Bcl-2的高表達，從而促進細胞凋亡和抑制細胞增殖。Venetoclax可用于慢性淋巴細胞白血病、急性髓性白血病和多發(fā)性骨髓瘤的治療。目前該藥物有10 mg、50 mg以及100 mg共3種規(guī)格。初始劑量為第一周每天1次，每次20 mg，經(jīng)5周劑量爬坡后可達到每天400 mg的劑量。
（1）藥代動力學
Venetoclax給藥后5-8小時達到最大血漿濃度，單次口服給藥后消除半衰期 范圍為17-41小時。該藥物生物利用度受食物影響，主要通過CYP3A途徑和肝 臟/糞便系統(tǒng)代謝。因此，嚴重肝病患者的AUC要比無肝病患者的高2.5倍左右。與中度或強 CYP3A抑制劑和誘導劑共同給藥可能需要調(diào)整劑量，應避免在劑量增加期間進行。
（2）臨床數(shù)據(jù)
作為中國乃至于全球第一款獲批Bcl-2抑制劑，預示著全球的急性髓系白血病治療正式來到了靶向治療的時代，而Venetoclax的臨床數(shù)據(jù)也備受關(guān)注。根據(jù)Venetoclax的臨床3期結(jié)果顯示，Venetoclax的中位OS可達到14.7個月，對照組為9.6個月，試驗達到了維奈托克的OS優(yōu)勢的主要終點。維奈托克還提高了CR，CR分別為36.7%和17.9%，達到了關(guān)鍵的次要終點。此外，中位無進展生存期（PFS）維奈托克為22.4個月，安慰劑組為11.5個月，達到試驗的主要終點。
（3）適應癥
目前Venetoclax主要獲批了三個適應癥，分別為治療染色體17p缺失異常的慢性淋巴細胞白血病二線藥物、聯(lián)合rituximab作為治療慢性淋巴細胞白血病或小淋巴細胞淋巴瘤的二線藥物以及聯(lián)合阿扎胞苷或地西他濱治療急性髓系白血病的一線藥物。
（4）耐藥性
耐藥性產(chǎn)生的機理多種多樣，并且至今也沒有完全研究透徹。AML細胞對Bcl-2抑制劑產(chǎn)生耐藥性的機制為AML細胞依賴MCL-1抗凋亡蛋白。由于Venetoclax減少了Bcl-2與BIM的結(jié)合，所以游離性BIM增加，BIM與MCL-1在MCL-1過表達的環(huán)境中結(jié)合增加，導致了BIM與BAX/BAK結(jié)合降低，從而抑制了細胞凋亡能力。
通過全基因組CRISPR/Cas9篩選結(jié)果顯示TP53、BAX和PMAIP1基因的失活也會導致AML細胞系對Venetoclax產(chǎn)生耐藥性。耐藥性的產(chǎn)生一直是我們不得不面對的問題，可以通過聯(lián)合藥物治療或者其他方法，看是否能解決耐藥性的問題。
（5）市場
Venetoclax 2018年全球銷售額約為3.4億美元，2021年已經(jīng)達到18.2億美元。Venetoclax雖不如伊布替尼的百億美元市場，但是Venetoclax的潛力也不容小覷，未來Venetoclax的巔峰很可能會突破60億美元。所以國內(nèi)外公司也都在積極布局Bcl-2市場，爭取未來搶得一塊蛋糕。
Venetoclax首進醫(yī)保
Venetoclax（維奈克拉片）自從通過2022年國家醫(yī)保藥品目錄談判初審后就一直備受矚目。雖然目前我國醫(yī)保中已經(jīng)收納了一些用于治療急性髓系白血病（AML）的藥物，但是這些藥物都是非靶向的，急性髓系白血病的靶向藥物在Venetoclax納入醫(yī)保前一直是空白的。而通過初審后，艾伯維也表達出了十分的誠意，艾伯維公司在2022年先后兩次降價銷售維奈克拉，而2023年1月18日醫(yī)保目錄更新后，維奈克拉片也不出意外的正式納入醫(yī)保。
Bcl-2靶點布局企業(yè)
目前全球有多家公司布局Bcl-2靶點，我國有亞盛醫(yī)藥、百濟神州、復星醫(yī)藥以及諾誠健華等公司布局。目前亞盛醫(yī)藥的APG-2575處于領(lǐng)先地位，目前已進行至臨床2期階段。2022年歐洲血液學協(xié)會年會，亞盛醫(yī)藥公布了一些APG-2575的臨床數(shù)據(jù)，其中臨床1期數(shù)據(jù)顯示，APG-2575在劑量爬升至800mg/天時仍具有良好的耐受性，下表為一些布局Bcl-2的公司以及研發(fā)進度。
表2 部分在研Bcl-2抑制劑
總結(jié)
選擇性靶向Bcl-2過表達已被證明是一種治療AML等多種血液惡性腫瘤的有效方法方法。對于許多患者，尤其是那些患有高危疾病的患者，以維奈托克為基礎(chǔ)的療法比傳統(tǒng)的化學免疫療法更有效且耐受性更好。并且維奈托克目前也成功進入醫(yī)保，相信用藥成本將會大幅減小。而且國內(nèi)許多公司也布局了Bcl-2靶點，相信隨著時間以及科學的發(fā)展，將會有更多安全、有效、價格便宜的好藥涌現(xiàn)。
參考文獻
[1]Review of V enetoclax in CLL, AML and Multiple Myeloma.
[2]Venetoclax全球第一個Bcl-2抑制劑[J]. 臨床合理用藥雜志, 2016,9(14):1.
[3]維奈托克治療慢性淋巴細胞白血病的臨床進展.
[4]急性髓系白血病發(fā)生機制研究進展.
[5]李孝賢, 劉仁帥, 方浩. Bcl-2:從靶標到上市藥物的研究進展[J]. 藥學學報, 2018, 53(4):9.
[6]馬家樂, 葛崢. 急性髓系白血病治療藥物臨床研究新進展[J]. 藥學進展, 2022(006):046.
[7]陳凌云, 宋永平. Venetoclax在血液腫瘤中的最新研究進展[J]. 中國實驗血液學雜志, 2020, 28(4):5.
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