創(chuàng)新藥賭局，高投入、高回報，當(dāng)然，還有高風(fēng)險。
每一次失利，從biotech，到大藥廠，經(jīng)驗再豐富的科學(xué)家，也不能提前預(yù)見，直到失敗的例子出現(xiàn)，波及整個行業(yè)。
目前來看，一度被視為腫瘤免疫學(xué)的光明與希望的TIGIT靶點，似乎還在不斷釋放著焦慮。
從風(fēng)向標(biāo)羅氏頻頻失利，到吉利德，再到如今的默沙東，即便是全世界優(yōu)秀的大藥廠們，也描繪不出它的未來。
3月16日，默沙東宣布，其MK-7684A（PD-1+TIGIT復(fù)方制劑）治療轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌的2期臨床結(jié)果，效果甚至不如對照組化療單獨治療的效果。
TIGIT靶點的打擊接二連三。不過，這并不會影響創(chuàng)新藥行業(yè)向上的趨勢。
藥企追求創(chuàng)新的體系，不會因為一個又一個教訓(xùn)停下。因為驅(qū)使它的，是一個永遠(yuǎn)追求增長與突破的世界。
對于藥企來說，面對巨大的不確定性，如何擁有一個統(tǒng)一且清晰的戰(zhàn)略，應(yīng)對諸多意想不到的挑戰(zhàn)，是最重要的。這也是打贏一場場前途未知戰(zhàn)役的根本。
TIGIT，此路不通？
TIGIT靶點的研發(fā)，從羅氏開始。2009年，TIGIT靶點才由羅氏子公司基因泰克研發(fā)團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)。彼時，TIGIT并未吸引太多關(guān)注的目光。
后來，隨著PD-1藥物走向成熟，藥企開始尋找能夠開啟免疫治療2.0時代的新靶點，TIGIT的研發(fā)熱度也逐漸高漲。
羅氏也當(dāng)仁不讓的成為先驅(qū)。在羅氏與PD-L1聯(lián)用的臨床試驗中，TIGIT+PD-L1聯(lián)合療法的效果堪稱一鳴驚人。
但冷酷的現(xiàn)實轉(zhuǎn)折點悄然而至。2022年年初，羅氏宣布TIGIT單抗聯(lián)用PD-L1，沖擊廣泛期小細(xì)胞肺癌一線療法臨床失敗。
某種程度上，小細(xì)胞肺癌的失敗還情有可原，畢竟這是免疫療法難啃的骨頭。
但去年5月份，羅氏公布TIGIT+PD-L1聯(lián)合療法在非小細(xì)胞癌領(lǐng)域的失利，無疑讓市場多了一層憂慮。畢竟，非小細(xì)胞癌，是PD-（L）1的核心適應(yīng)癥。
羅氏之后，吉利德也沒能給市場帶來好消息。
去年12月底，吉利德公布的TIGIT、PD-1聯(lián)合療法針對非小細(xì)胞癌的2期臨床數(shù)據(jù)，雖然看似完勝，但存在隱憂。其臨床結(jié)果與羅氏翻車的劇情“神似”：均為單藥治療組效果平庸，反倒是顯得對照組效果驚人。
在這一背景下，市場對該聯(lián)合療法的未來并沒有過多期待，吉利德合作伙伴Arcus股價大跌。
如果說，吉利德只是帶來了不算太壞的消息，那么如今默沙東公布的數(shù)據(jù)，無疑讓人們對TIGIT靶點未來成藥性的疑慮，增加了很多。
還能再搶救一下嗎？
實際上，早在默沙東發(fā)布臨床數(shù)據(jù)前，整個行業(yè)對于TIGIT靶點的前景便心有疑慮。
比如，百時美施貴寶在潛在的風(fēng)險面前，就選擇了撤退。
2月，百時美施貴寶在公布財報時透露，決定終止TIGIT抑制劑BMS-986207的II期臨床試驗，該藥是與CTLA-4抑制劑Yervoy、PD-1抑制劑Opdivo構(gòu)成三聯(lián)療法的一部分。
百時美施貴寶首席醫(yī)學(xué)官Samit Hirawat透露，他們在聯(lián)合用藥時觀察到了毒 性，出于安全考慮，百時美施貴寶決定終止這項試驗。
另一家大藥企諾華，雖然沒有放棄TIGIT單抗的研發(fā)，但其研發(fā)TIGIT的進(jìn)度卻放慢了。
諾華曾計劃在2022年底開始一項TIGIT的III期研究，用于治療實體瘤，但是這項研究并未如期進(jìn)行。
不過，諾華也并未放棄TIGIT單抗，其計劃將在2023年開展非小細(xì)胞肺癌一線療法的TIGIT + PD-1+化療的III期聯(lián)合研究。
好在，還有不少大藥廠認(rèn)為，TIGIT靶點還能再搶救一下。
比如，先驅(qū)羅氏依然表示，將繼續(xù)TIGIT的研究，直到總生存期結(jié)果出爐，同時其針對一線食管鱗癌適應(yīng)癥的 SKYSCRAPER-08 三期臨床研究將公布中國人群結(jié)果。
此外在對2023年的展望中，羅氏也將TIGIT資產(chǎn)列在值得關(guān)注的計劃內(nèi)。
羅氏失敗后，葛蘭素史克與合作伙伴iTeos重新評估了TIGIT項目，最終還是決定繼續(xù)TIGIT項目。
根據(jù)iTeos公布2022年財報，其正努力將TIGIT單抗EOS-448與葛蘭素史克的 PD-1抑制劑Jemperli 聯(lián)合療法推進(jìn)三期。
吉利德也在財報中表示，對TIGIT的未來充滿期待。但如今，默沙東的再次失利，或許會影響整個大藥廠的信心與節(jié)奏。
難尋的下一個PD-1
不管TIGIT結(jié)局如何，我們都不會感到過于奇怪，即便是最差的結(jié)局：倒下。
雖然PD-1橫空出世，帶著腫瘤治療正式開啟免疫治療新時代。這也使得球創(chuàng)新藥企對腫瘤免疫治療的期待越來越高，入局者紛沓而至。
但夢想與現(xiàn)實，總是存在巨大差距。雖然已經(jīng)有成功先例，但我們對免疫系統(tǒng)的認(rèn)知依然極為有限。腫瘤免疫抑制微環(huán)境的復(fù)雜性和異質(zhì)性，是阻礙免疫治療前進(jìn)的重要原因。
在浩如煙海的免疫檢查點中，能研發(fā)出PD-1這樣成功的靶點，實屬運氣和實力共同加成所致。但是，好運不常在，困難卻一直在。
這兩年來，包括NKG2A在內(nèi)的眾多免疫治療領(lǐng)域“新星”接連倒下，即便是LAG-3、CTLA-4等成藥靶點，也并沒有如預(yù)期那般順利，而是以聯(lián)合療法的輔助姿態(tài)登場。
過去一年，大藥廠還對免疫療法項目進(jìn)行了大清理。根據(jù)SVB 統(tǒng)計，2022年四季度阿斯利康、BMS、羅氏、楊森、拜耳、輝瑞、吉利德、艾伯維等大藥廠，共削減了21個與各種新適應(yīng)癥和后續(xù)適應(yīng)癥相關(guān)的不同免疫療法項目。
這些事例，無不在告訴我們一個殘酷事實：雖然PD-1讓腫瘤進(jìn)入免疫治療新時代，但藥企想在新時代里找到下一個PD-1，并不容易。
要想把技術(shù)拉進(jìn)現(xiàn)實世界，要證實那些看似行不通的開創(chuàng)性科學(xué)研究，需要的不僅僅是技術(shù)，更要有打苦仗的耐心、決心。
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