抗體-藥物偶聯(lián)物(ADC)結(jié)合了小分子藥物的強細胞毒 性和單克隆抗體(mAb)的選擇性和良好的藥代動力學(xué)特征，已成為治療多種癌癥的潛在藥物。研究表明，HER2在廣泛的腫瘤中過表達，是靶向HER2陽性癌癥的ADC藥物最常用的靶向抗原之一。目前，已有多達60余個抗Her2 ADC應(yīng)用10種不同類型的新型有效載荷進入臨床前或臨床試驗。HER2 ADC賽道愈發(fā)激烈，布局扎堆。但火熱的背景，卻依然難掩HER2靶點同質(zhì)化嚴重的現(xiàn)實困境。

       HER2靶點介紹

       人表皮生長因子受體-2 (Her2)是酪氨酸激酶的跨膜受體，是表皮生長因子受體(EGFR)家族的一員，該家族還包括Her1(也稱為EGFR)， Her3和Her4。它們每個都包括一個細胞外結(jié)構(gòu)域、一個跨膜親脂性螺旋結(jié)構(gòu)域和一個細胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域(Her3除外)。這四個成員都是必不可少的調(diào)節(jié)細胞增殖和分化通過配體依賴的活性形式或者獨立的同源或異二聚體。然而，與其他三個成員不同的是，Her2的細胞外結(jié)構(gòu)域是唯一一個在激活狀態(tài)下與任何其他成員二聚而不結(jié)合配體，然后觸發(fā)調(diào)節(jié)細胞增殖和生存的信號通路，包括PI3K/AKT，MAPK和JAK/STAT途徑等（圖1）。

       圖1.HER2介導(dǎo)的信號通路

       目前，越來越多的證據(jù)表明Her2在多種癌癥中過表達，如乳腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌等。特別是，高達15%的乳腺癌患者攜帶Her2基因擴增及過表達。因此，Her2被認為是乳腺癌有價值的預(yù)后因素，也是治療各種Her2陽性癌癥的有效治療靶點。

       HER2 ADC發(fā)展面臨的挑戰(zhàn)

       ADC分子的性質(zhì)是由其組分的平衡所決定的。通常，不同的單抗、連接子、有效載荷、位點、共軛類型和DAR的組合，所得到的產(chǎn)品將導(dǎo)致不同物理化學(xué)性質(zhì)和治療效果，從而對ADC的總體安全性和有效性產(chǎn)生影響。因此，合理的設(shè)計策略是ADC成功的關(guān)鍵因素。

       隨著ADC技術(shù)的進步，ADC的設(shè)計顯得更加多樣化。在抗體方面，除了單克隆抗體，還可以選擇雙特異性抗體和Nbs。有效載荷不僅限于細胞毒 素，還包括蛋白質(zhì)毒 素、蛋白質(zhì)、酶、放 射性核素、核糖體抑制劑、siRNA和免疫刺激劑。兩種類型的連接鏈主要分為可切割的和不可切割的。DAR值可以低至2，也可以高至12。

       并且，在開發(fā)ADC 的過程中同樣存在許多挑戰(zhàn)，包括藥代動力學(xué)的復(fù)雜性、腫瘤靶向和有效載荷釋放不足以及耐藥性。主要表現(xiàn)在復(fù)雜的藥代動力學(xué)特征、不可避免的副作用、腫瘤靶向和有效載荷釋放效率以及耐藥性。因此，分子設(shè)計仍然是ADC開發(fā)的重點和難點。

       靶向HER2 ADC的發(fā)展方向

       下一代HER2 ADC發(fā)展方向，可以以現(xiàn)有ADC技術(shù)的缺點為切入點，通過對payload和linker的進一步優(yōu)化，通過增強ADC穩(wěn)定性、提高毒 素“利用率”、拓展新毒 素等途徑，增加ADC療效，克服耐藥性。具體表現(xiàn)在以下幾個方面：

       1、從靶向HER2抗體的開發(fā)和選擇入手

       抗體的同質(zhì)性和相容性對于改善ADC以減少候選藥物的損耗是至關(guān)重要的。目前，超過550免疫球蛋白(IgGs)及其衍生物已在各種適應(yīng)癥的臨床研究中進行了評估。并且，大多數(shù)被批準用于ADC的抗體主要來自三種IgG同型(IgG1、IgG2和IgG4)，因為它們對目標(biāo)抗原的高親和性和在血液中的長循環(huán)半衰期。IgG1同型通常比IgG2和IgG4同型對ADCC和CDC功能有更大的影響。迄今為止，IgG1同型及其衍生物廣泛應(yīng)用于大多數(shù)(>20)抗HER2 ADC，包括KADCyla和deruxtecan。

       雙特異性抗體(bsAb)被設(shè)計用于識別和結(jié)合兩種不同的表位或抗原，并實現(xiàn)迄今為止傳統(tǒng)單抗無法實現(xiàn)的治療功能，為ADC以及抗HER2 ADC(如ZW49和MEDI4267)的開發(fā)提供了新的有前景的策略。雙抗ADc相較于單抗ADc，能產(chǎn)生更好的內(nèi)化，降低對正常組織的毒 性，并增強腫瘤靶向性和殺傷效果，以及解決耐藥性問題。因此，后續(xù)的ADC研發(fā)可以從靶向抗體的選擇入手，發(fā)展更多新型的靶向HER2的抗體種類，以獲得安全性和選擇性俱佳的HER2抗體。同時，研發(fā)人員需提高對抗體的選擇能力，為合理設(shè)計安全有效的HER2 ADC藥物奠定基礎(chǔ)。

       2、從新型的ADC載藥種類入手

       到目前為止，ADC最常見的有效載荷是細胞毒 素，合格的細胞毒 素必須滿足幾個標(biāo)準以獲得理想的腫瘤抑制效果：

       由于靶細胞表面抗原數(shù)量有限，ADC的內(nèi)吞效率有限，導(dǎo)致細胞毒 素進入細胞的數(shù)量有限，因此細胞毒 素必須具有足夠的效能才能殺死腫瘤細胞;

       大多數(shù)細胞毒 素都是疏水的，因此我們需要在修飾時提高細胞毒 素的親水能力，使其與連接蛋白連接，以避免ADC聚集的傾向等。

       在過去很長一段時間里，只有少數(shù)幾種細胞毒 素被用作ADC的有效載荷。隨著該領(lǐng)域的競爭日益激烈，已有超過10種新的細胞毒 素被用作抗HER2 ADC的有效載荷，這些抗HER2 ADC正在臨床前或早期臨床試驗中進行評估。目前的細胞毒 素僅局限在微管蛋白抑制劑、DNA損傷劑以及拓撲異構(gòu)酶抑制劑等。除了上面討論的三種有效載荷外，在臨床前試驗中還研究了幾種新的有效載荷。例如，MT-5111是一種臨床開發(fā)中的新型Her2靶向工程毒 素體，它結(jié)合Her2上的一個表位，不同于曲妥珠單抗或帕妥珠單抗，使用志賀T毒 素(一種核糖體抑制劑)作為有效載荷。

       此外，BDC-1001, SBT6050和NJH395選擇T olllike受體(TLRs)激動劑作為有效載荷來刺激強烈的局部抗腫瘤免疫反應(yīng)，這些ADC在I期試驗中在her2表達實體瘤患者中進行評估。

       此外，使用兩種不同的細胞毒 素作為有效載荷的雙有效載荷 ADC 以降低耐藥性。通過準確控制兩種藥物的比例，將兩種協(xié)同有效載荷遞送到癌細胞中，可以實現(xiàn)更有效的療效。并且隨著兩種不同機制的有效載荷的應(yīng)用，耐藥性的發(fā)生率將顯著降低。

       后續(xù)開發(fā)新型的payload，需從新作用機制角度進行探索，以臨床需求為導(dǎo)向，由細胞毒 藥物轉(zhuǎn)向其他抗癌靶點藥物。如：腫瘤免疫激動劑、蛋白降解劑（PROTAC和分子膠）等。

       3 從發(fā)展新型連接鏈種類入手

       從藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的角度來看，抗體與連接鏈之間的連接策略是影響ADC安全性和有效性的重要因素。為了成功地連接抗體和有效載荷，連接鏈必須滿足一些關(guān)鍵標(biāo)準。首先，連接鏈必須足夠穩(wěn)定，能夠在血液中循環(huán)，不會過早裂解，這樣可以有效避免ADC的脫靶毒 性。其次，一旦ADC被內(nèi)化到靶細胞，連接鏈也允許從抗體分子中有效釋放高細胞毒 性負載。第三，為了抑制ADC的聚集，必須考慮連接鏈的疏水特性，這對化學(xué)、制造和控制(CMC)提出了巨大挑戰(zhàn)。

       目前，臨床試驗中常見的抗HER2 ADC的連接鏈主要局限于賴氨酸偶聯(lián)、半胱氨酸偶聯(lián)、基于工程化氨基酸的位點特異性偶聯(lián)以及基于天然氨基酸的位點特異性偶聯(lián)。因此，后續(xù)的研究可以集中開發(fā)新型的的連接方式、優(yōu)化并完善現(xiàn)有的連接技術(shù)。

       4 開發(fā)非內(nèi)化ADC

       傳統(tǒng)上，為了將有效載荷輸送到癌細胞中，ADC 需要高內(nèi)化能力的 mAb。然而，由于抗原屏障，mAb 通常難以擴散到實體瘤中。因此，可以為 ADC 開發(fā)非內(nèi)化抗體。它是基于有效載荷在腫瘤微環(huán)境中在還原條件下直接釋放到細胞外，然后擴散到癌細胞內(nèi)部導(dǎo)致細胞死亡的原理。

       HER2 ADC藥物開發(fā)現(xiàn)狀

       近年來，全球針對HER2靶點研究ADC藥物的熱情較高，在國內(nèi)外藥企積極布局下，HER2 ADC藥物研發(fā)進程加快。但受技術(shù)限制，目前國內(nèi)外上市的HER2 ADC藥物種類較少，在國內(nèi)，僅有恩美曲妥珠單抗（T-DM1）、維迪西妥單抗（RC48-ADC）獲批上市，其中恩美曲妥珠單抗是首 個被批準用于實體瘤的ADC藥物。阿斯利康和日本第一三共聯(lián)合開發(fā)的多癌種”戰(zhàn)神“DS8201已橫掃肺、乳、胃、腸四大癌癥。

       據(jù)統(tǒng)計，目前國內(nèi)多家藥企布局HER2 ADC賽道，其中臨床進度最快的是已處于Ⅲ期臨床的維迪西妥單抗（新適應(yīng)癥拓展），以及ARX788（浙江醫(yī)藥控股子公司新碼生物）、TAA013（東曜藥業(yè)）、SHR-A1811（恒瑞醫(yī)藥）。

       目前，約30種抗HER2抗體藥物偶聯(lián)(ADC)候選藥物已進入臨床試驗。到目前為止，其中23個仍在取得良好進展，其中3個已獲批上市（圖2）。

       圖2.已上市和處于臨床階段的HER2 ADC

       此外，圖3列出了7個已宣布終止的ADC。以上數(shù)據(jù)表明，抗Her2 ADC的失敗率不高(23.3%)，說明Her2仍然是ADC非常理想的靶點。

       圖3.已終止臨床的HER2 ADC

       小          結(jié)

       目前，HER2已成為治療乳腺癌的重要靶點。HER2 ADC的發(fā)展得益于HER2單克隆抗體的改進，更多新結(jié)構(gòu)新機制有效載荷的開發(fā)以及偶聯(lián)技術(shù)的不斷優(yōu)化。并且，連接策略和有效載荷釋放機制的多樣化可以為生成具有更好功效和安全性的ADC提供更多可能性。HER2 ADC賽道盡管內(nèi)卷激烈，但機遇同在。相信隨著ADC技術(shù)的進步，會誕生出更多安全有效的HER2 ADC藥物，造福乳腺癌患者！

       參考文獻

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