4月3日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)Keytruda聯(lián)合Padcev（Nectin-4 ADC）一線治療不適合接受以順鉑為基礎(chǔ)化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。

       值得注意的是，這是首 款一線治療mUC的PD-1和ADC聯(lián)合療法。

       晚期尿路上皮癌一線治療標(biāo)準(zhǔn)依然是鉑類化療，免疫療法臨床獲益有限，但相當(dāng)多患者不適合化療。盡管FDA于2017年批準(zhǔn)阿替利珠單抗一線治療晚期尿路上皮癌，但鑒于mOS的未達(dá)到明顯的顯著性差異，羅氏于2022年底撤回該適應(yīng)癥。帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線治療mUC的KEYNOTE-361試驗(yàn)同樣未達(dá)到OS和PFS的雙重主要終點(diǎn)。

       此次，Keytruda聯(lián)合Padcev一線治療mUC的成功標(biāo)志著這一領(lǐng)域的新突破，也標(biāo)志著ADC藥物正式切入一線mUC適應(yīng)癥。

       Nectin-4靶點(diǎn)

       Nectin-4（Nectin cell adhersion molecule 4）是一種Ⅰ型膜蛋白，在正常的胚胎和胎兒組織中含量很高，成年后下降，在健康組織中的分布有限。

       但Nectin-4在多種腫瘤細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)，如尿路上皮癌、乳腺癌、胰 腺癌、三陰乳腺癌等，有研究表明，60%膀胱癌樣本中可見(jiàn)中高水平Nectin-4蛋白表達(dá)。

       腫瘤組織和正常組織中表達(dá)水平的差異，使得Nectin-4成為ADC藥物研發(fā)領(lǐng)域一個(gè)備受關(guān)注的靶點(diǎn)。

       目前，全球僅一款Nectin-4 ADC獲批上市，為Seattle Genetics和安斯泰來(lái)的Padcev，于2019年獲FDA批準(zhǔn)上市。國(guó)內(nèi)處于臨床階段的Nectin-4 ADC共5款，Padcev于2023年3月向CDE遞交了上市申請(qǐng)，百奧泰、石藥集團(tuán)、邁威生物、科倫博泰的Nectin-4 ADC處于Ⅰ期臨床。

       表1 全球Nectin-4藥物在研格局

       數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)

       Nectin-4藥物一覽

       （1）Padcev（EV，Enfortumab Vedotin）是全球首 款及唯一一款獲批上市的Nectin-4 ADC藥物，2019年獲FDA批準(zhǔn)先前接受過(guò)含鉑化療和一種PD-(L)1抑制劑的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌適應(yīng)癥，于2023年4月獲FDA批準(zhǔn)聯(lián)合K藥一線治療mUC適應(yīng)癥。

       2023年3月10日，Padcev的NDA申請(qǐng)獲CDE受理，用于二線治療mUC適應(yīng)癥。2022年，Padcev全球銷售額達(dá)4.5億美元，Nature預(yù)測(cè)Padcev的全球銷售額有望在2026年達(dá)到35億美元。

       表2 Padcev適應(yīng)癥一覽

       數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)

       Padcev二線mUC適應(yīng)癥的獲批基于一項(xiàng)名為EV-301的Ⅲ期試驗(yàn)。在2022ASCO上，Padcev更新了EV-301的2年隨訪結(jié)果，研究共納入608例Ⅰa/mUC患者，隨機(jī)分入EV組（n=301）或化療組（n=307），隨訪23.7個(gè)月后，ORR分別為41.3%vs 18.6%，mOS分別為12.9m vs 8.9m，mPFS分別為5.5m vs 3.7m，EV組和化療組治療相關(guān)不良事件（TRAEs；93.9%vs 91.8%）和嚴(yán)重TRAEs（22.6%vs 23.4%）發(fā)生率相似。兩組≥3級(jí)TRAEs的發(fā)生率均50%?？偟膩?lái)看，EV表現(xiàn)出顯著且持久的生存優(yōu)勢(shì)。EV臨床療效顯著，毒 性可耐受，維持其作為Ia/mUC標(biāo)準(zhǔn)治療方案的地位。

       Padcev一線mUC適應(yīng)癥的獲批基于一項(xiàng)名為KEYNOTE-869（EV-103）的Ⅱ期試驗(yàn)隊(duì)列K的分析結(jié)果。研究納入149例未經(jīng)治療的順鉑不耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌(mUC)患者，隨機(jī)分入EV聯(lián)合帕博利珠單抗組和EV組。截至2022年6月，EV聯(lián)合帕博利珠單抗組和EV組的ORR為64.5%vs 45.2%，CR為10.5%vs 4.1%，mOS為22.3m vs 21.7m，mPFS為NR vs 8m。這一適應(yīng)癥的獲批驗(yàn)證了PD-1聯(lián)合ADC的潛力，一方面通過(guò)小分子毒素定向殺傷腫瘤細(xì)胞，另一方面激活T細(xì)胞消滅腫瘤細(xì)胞。

       （2）9MW2821是邁威生物利用國(guó)際領(lǐng)先的抗體偶聯(lián)藥物開發(fā)平臺(tái)和自動(dòng)化高通量雜交瘤抗體分子發(fā)現(xiàn)平臺(tái)開發(fā)的一款靶向Nectin-4 ADC創(chuàng)新藥，用于治療實(shí)體瘤。2022年7月，9MW2821獲FDA批準(zhǔn)IND，針對(duì)實(shí)體瘤患者開展臨床試驗(yàn)。

       9MW2921具有結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，組分均一，純度高，易于產(chǎn)業(yè)化放大等藥學(xué)特點(diǎn)。相較國(guó)內(nèi)外同類型在研ADC品種，9MW2921在內(nèi)吞活性，血漿穩(wěn)定性，藥物釋放特性，旁觀者殺傷效應(yīng)等方面均得到顯著改善與提升。

       體內(nèi)藥效研究表明，9MW2921顯示了更好的腫瘤殺傷作用。食蟹猴、大鼠等動(dòng)物安全性評(píng)價(jià)模型中，9MW2921的靶向相關(guān)毒 性以及脫靶毒 性均得到有效控制，顯示其具有良好的藥物安全性及藥代特性。

       9MW2821示意圖及作用機(jī)制

       圖片來(lái)源：邁威生物

       （3）SYS6002是石藥集團(tuán)旗下一款Nectin-4 ADC，通過(guò)酶催化定點(diǎn)抗體偶聯(lián)技術(shù)，能將有效的有絲分裂及制劑MMAE針對(duì)性地導(dǎo)向Nectin-4表達(dá)的癌細(xì)胞，而其連接子的穩(wěn)定性有助于將高濃度的MMAE送達(dá)腫瘤中，并同時(shí)通過(guò)減少不良的全身暴露量而將副作用減低。

       SY6002于2022年10月獲CDE批準(zhǔn)臨床。2023年2月，SY6002成功出海，公司與Corbus Pharmaceuticals就SY6002在美國(guó)、歐盟國(guó)家、英國(guó)、加拿大、澳大利亞、冰島、列支敦士登、挪威及瑞士的開發(fā)及商業(yè)化訂立獨(dú)家授權(quán)協(xié)議。根據(jù)協(xié)議條款，石藥巨石生物將收取750萬(wàn)美元的首付款，并有權(quán)收取最多1.30億美元的潛在開發(fā)及監(jiān)管里程碑付款以及最多5.55億美元的潛在銷售里程碑付款。

       （4）BAT8007是百奧泰開發(fā)的靶向Nectin-4的抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)，擬開發(fā)用于實(shí)體腫瘤治療。BAT8007由重組人源化抗Nectin-4抗體與毒 性小分子拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑通過(guò)自主研發(fā)的可剪切連接子連接而成。

       BAT8007具有高效的抗腫瘤活性，毒素小分子有較強(qiáng)的旁觀者效應(yīng)，可有效克服腫瘤組織的異質(zhì)性。同時(shí)，BAT8007具有較好的穩(wěn)定性及安全性，血漿中釋放的毒素小分子極低，降低了脫靶毒 性的風(fēng)險(xiǎn)。2022年9月，BAT8007獲CDE批準(zhǔn)開展臨床試驗(yàn)。2023年3月，BAT8007完成首例患者給藥。

       小      結(jié)

       Padcev聯(lián)合K藥進(jìn)軍一線UC適應(yīng)癥，適應(yīng)癥持續(xù)拓寬，進(jìn)一步驗(yàn)證了Nectin-4的靶點(diǎn)潛力。2022年，Padcev全球銷售額達(dá)4.5億美元，Nature預(yù)測(cè)Padcev的全球銷售額有望在2026年達(dá)到35億美元，隨著一線適應(yīng)癥的獲批，Padcev銷售額有望步入快車道。

       目前，國(guó)內(nèi)針對(duì)Nectin-4 ADC研發(fā)的企業(yè)包括邁威生物、石藥集團(tuán)、百奧泰、科倫博泰等，其中，石藥集團(tuán)的SYS6002已于2022年底成功出海，祝愿國(guó)內(nèi)Nectin-4 ADC在研企業(yè)百尺竿頭更進(jìn)一步，早日讀出優(yōu)異數(shù)據(jù)。