近日，珠海泰 諾 麥 博生物技術(shù)有限公司1類(lèi)新藥「TNM009注射液」首次在國(guó)內(nèi)獲批臨床，用于治療癌痛（包括骨轉(zhuǎn)移癌痛）。
癌痛是指癌癥直接導(dǎo)致或癌癥相關(guān)性病變及抗癌治療所致的疼痛，通常為慢性疼痛。疼痛是癌癥患者最常見(jiàn)和難以忍受的病癥之一，據(jù)悉初診癌癥患者的疼痛發(fā)生率約為25%，而晚期癌癥患者的疼痛發(fā)生率可達(dá)60％-80％，其中1/3的患者為重度疼痛。我國(guó)是癌癥大國(guó)，據(jù)WHO國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)報(bào)告，2020年我國(guó)新增各類(lèi)癌癥病人457萬(wàn)人。
癌痛主要療法為三階梯鎮(zhèn)痛法，即從以NSAID為代表的非阿 片類(lèi)藥物（第一步），到弱阿 片類(lèi)藥物（第二步），再到強(qiáng)阿 片類(lèi)藥物（第三步）。其中NSAID長(zhǎng)期使用會(huì)導(dǎo)致消化道出血和心血管事件發(fā)生，阿 片類(lèi)藥物易產(chǎn)生耐受性和成癮性。整體來(lái)看，目前癌痛管理領(lǐng)域還存在巨大的未滿(mǎn)足的臨床需求。
TNM009是泰 諾 麥 博生物自主研發(fā)的重組抗神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）單克隆抗體，通過(guò)Trinomab第四代抗體研發(fā)技術(shù)研發(fā)的天然全人源抗體藥物，可最大限度地避免抗體的免疫原性，其主要機(jī)制是通過(guò)阻斷NGF與TrkA受體結(jié)合，抑制NGF介導(dǎo)的疼痛信號(hào)通路，達(dá)到緩解疼痛的目的。
臨床前體內(nèi)藥效研究表明：TNM009可顯著緩解動(dòng)物的癌痛及化療藥物誘導(dǎo)的神經(jīng)痛，且對(duì)其他多種神經(jīng)痛模型也表現(xiàn)出良好的鎮(zhèn)痛效果和安全性。
關(guān)于NGF靶點(diǎn)
神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）屬于神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族，幾乎存在于所有脊椎動(dòng)物當(dāng)中，序列跨物種間保守。目前研究認(rèn)為在人類(lèi)及動(dòng)物的胚胎和幼年體內(nèi)，NGF具有促進(jìn)外周感覺(jué)和交感神經(jīng)元生長(zhǎng)和分化作用。在成年人體及動(dòng)物中，NGF主要在損傷、炎癥等情況下調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、敏化傷害性感受器。NGF結(jié)合傷害性感受器表面的NGF功能性受體原肌球蛋白受體激酶A （TrkA）后，可以激活胞漿ERK、PLC/PKC等信號(hào)通路，降低神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢婚撝?，提高神?jīng)元興奮性，進(jìn)而敏化痛覺(jué)。
研究顯發(fā)現(xiàn)，選擇性抑制NGF，可能有助于阻斷肌肉、皮膚和器官產(chǎn)生的疼痛信號(hào)進(jìn)入脊髓和大腦?？筃GF單抗因此被認(rèn)為是疼痛領(lǐng)域極具希望的下一代鎮(zhèn)痛藥物之一，具備長(zhǎng)效安全、無(wú)成癮性、無(wú)耐藥性等優(yōu)越特征。
目前，全球已出現(xiàn)多款在研抗NGF單抗，不過(guò)均未被批準(zhǔn)用于治療人類(lèi)。不過(guò)，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球已經(jīng)批準(zhǔn)了兩款動(dòng)物用抗NGF抗體，即Zoetis公司用于治療貓骨關(guān)節(jié)炎疼痛Solensia（frunevetmab）和用于犬的Librela（bedinvetmab）。
• tanezumab是一種靶向NGF的人源化lgG2單克隆抗體，通過(guò)選擇性抑制NGF，阻止肌肉、皮膚或器官產(chǎn)生的疼痛信號(hào)到達(dá)脊髓和大腦。該藥最初是由Rinat Neurosciences開(kāi)發(fā)的，2006被輝瑞收購(gòu)獲得。遺憾的是，2021年3月，F(xiàn)DA關(guān)節(jié)炎聯(lián)合咨詢(xún)委員會(huì)與藥物安全和風(fēng)險(xiǎn)管理咨詢(xún)委員會(huì)最終以1票贊成、19票反對(duì)否決了tanezumab的上市申請(qǐng)，而這一決定主要是由于tanezumab可能存在重大的安全風(fēng)險(xiǎn)。
• fasinumab是一款靶向NGF的全人化單抗，用于治療膝或髖骨關(guān)節(jié)炎和伴有膝或髖骨關(guān)節(jié)炎的慢性腰痛患者。2016年9月，梯瓦與再生元就該藥達(dá)成一項(xiàng)高達(dá)2.5億美元的研發(fā)協(xié)議。但由于可能會(huì)增加關(guān)節(jié)問(wèn)題，目前fasinumab已從再生元管線(xiàn)中剔除。
• DS002是達(dá)石藥業(yè)研發(fā)的一個(gè)靶向NGF的人源化單克隆抗體，也是國(guó)內(nèi)進(jìn)展最快的NGF抗體藥物，已公布的1期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示其具有良好的安全性。DS002不誘導(dǎo)成癮和耐藥，而且支持8周一次的皮下給藥間隔，為國(guó)內(nèi)外飽受癌痛及阿 片藥耐藥及毒副作用困擾的腫瘤患者帶來(lái)極大的福音。2022年9月，DS002針對(duì)癌癥骨轉(zhuǎn)移疼痛的2期臨床研究啟動(dòng)。
• AK115是康方生物自主開(kāi)發(fā)的靶向NGF人源化IgG1亞型單抗，具有良好的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，能以高親和力與人體內(nèi)的NGF結(jié)合，阻斷其與受體相互作用，從而阻斷負(fù)責(zé)感知疼痛的傷害感受器發(fā)出的信號(hào)，達(dá)到緩解疼痛的目的。同時(shí)，AK115引入消除Fc受體和補(bǔ)體C1q結(jié)合的Fc區(qū)氨基酸點(diǎn)突變，這將有助于AK115實(shí)現(xiàn)區(qū)別于IgG4等亞型的同靶點(diǎn)在研藥物的更好的安全性。而且，AK115具有長(zhǎng)效安全、無(wú)成癮性等特征。2022年2月，該藥在國(guó)內(nèi)獲批臨床，用于治療疼痛，包括癌痛。
• EP-9001A是苑東生物首 個(gè)自主研發(fā)生物 1 類(lèi)新藥，通過(guò)選擇性靶向結(jié)合并抑制 NGF，阻止來(lái)自肌肉、皮膚和器官的疼痛信號(hào)進(jìn)入脊髓和大腦，具有與阿 片類(lèi)藥物、非甾體類(lèi)抗炎藥等其他鎮(zhèn)痛藥不同的全新作用機(jī)制，能夠在強(qiáng)效鎮(zhèn)痛的同時(shí)避免成癮性的產(chǎn)生，兼具靶向性強(qiáng)、特異性高的特點(diǎn)。2021年9月，該藥在國(guó)內(nèi)獲批臨床，用于治療骨轉(zhuǎn)移癌痛。
• SMR7694是繼達(dá)石藥業(yè)DS002第二款國(guó)產(chǎn)NGF抗體，2021年3月在國(guó)內(nèi)獲批臨床，用于治療骨關(guān)節(jié)炎痛。
總結(jié)
全球上千萬(wàn)癌癥病人受到癌痛的困擾，市場(chǎng)空間數(shù)百億美金。而國(guó)外的臨床研究表明，抗NGF抗體在中高劑量的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于臨床上常用的阿 片藥物曲 馬 多，且不誘導(dǎo)成癮或耐受，在骨轉(zhuǎn)移癌癥疼痛和化療藥引起的疼痛等適應(yīng)癥中具有取代阿 片類(lèi)和 NSAIDs 藥物的潛力。
不過(guò)，目前抗NGF抗體進(jìn)展較慢，進(jìn)入3期臨床的tanezumab和fasinumab進(jìn)展并不順利。近年來(lái)，雖然多款抗NGF抗體取得新進(jìn)展，但其前景并不沒(méi)明確。我國(guó)藥企也積極布局抗NGF抗體領(lǐng)域，其中達(dá)石藥業(yè)的DS002進(jìn)展較快，已進(jìn)入2期臨床，期待未來(lái)抗NGF抗體可以改善癌痛治療現(xiàn)狀。此外，除了治療癌痛，抗NGF抗體還有望用于治療骨關(guān)節(jié)炎等引起的疼痛。
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