GPC3靶點(diǎn)

       GPC3，即Glypican-3，是硫酸乙酰肝素（HS）蛋白聚糖家族的成員。GPC3是一種相對(duì)分子量為66Kda的細(xì)胞外糖蛋白，通過(guò)磷脂酰肌醇錨定在細(xì)胞膜上，是細(xì)胞表面多功能的共同受體，在介導(dǎo)信號(hào)傳遞中發(fā)揮重要作用。同時(shí)，GPC3也屬于分泌蛋白，可通過(guò)結(jié)合胞外基質(zhì)、生長(zhǎng)因子和蛋白酶等影響信號(hào)傳遞，在調(diào)節(jié)腫瘤的細(xì)胞增殖、分化、黏附和轉(zhuǎn)移等過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

       GPC3在健康胎兒的肝 臟和腎 臟中表達(dá)，但在成人中除了胎盤組織其它組織幾乎不表達(dá)。此外，GPC3還在多種腫瘤中差異化表達(dá)，其中在肝細(xì)胞(HCC)、非小細(xì)胞肺癌、卵巢透明細(xì)胞癌(OCCA)、特殊型胃癌(GC)等腫瘤中特異性高表達(dá)，在子宮癌、惡性間皮癌、乳腺癌、胃癌等多種腫瘤中低表達(dá)或者不表達(dá)。

       研究發(fā)現(xiàn)，GPC3可參與多種信號(hào)通路，在腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)中發(fā)揮重要生物學(xué)功能。然而，GPC3對(duì)癌細(xì)胞生長(zhǎng)的作用機(jī)制尚不明確，目前主要有以下3種理論：1）Hedgehog（Hh）信號(hào)通路，GPC3可與Hh結(jié)合，導(dǎo)致Hh失去與其受體Ptc的結(jié)合能力。Ptc會(huì)抑制Smo蛋白活性，從而抑制下游通路；2）Wnt信號(hào)通路，GPC3過(guò)表可上調(diào)c-Myc的表達(dá)，c-Myc是經(jīng)典的Wnt信號(hào)通路的蛋白，而c-Myc也可以在轉(zhuǎn)錄水平增加GPC3的表達(dá)。有研究表明，突變的GPC3可以阻斷Wnt信號(hào)通路并且抑制Wnt信號(hào)通路依賴的腫瘤生長(zhǎng)；3）FGF2信號(hào)通路，通過(guò)免疫共沉淀的方法，有研究發(fā)現(xiàn)，GPC3可與FGF2結(jié)合，并認(rèn)為GPC3可抑制FGF2和BMP-7的活性，從而抑制肝癌的生長(zhǎng)。

       GPC3相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

       GPC3被認(rèn)為是腫瘤藥物開發(fā)的潛力靶點(diǎn)，目前全球藥企圍繞GPC3靶點(diǎn)開發(fā)出了多款在研藥物，詳見下表。在研GPC3靶向藥最高處于2期臨床，適應(yīng)癥主要為肝細(xì)胞癌，藥物類型涉及單抗、雙抗和CAR-T療法。

       全球部分在研GPC3靶向藥

       圖片資料來(lái)源：公開資料

       羅氏在GPC3領(lǐng)域布局兩款產(chǎn)品。

       Codrituzumab

       Codrituzumab是首 個(gè)靶向GPC3的抗體，目前處于2期臨床。不過(guò)，在治療晚期轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌的2期臨床中，Codrituzumab與安慰劑作相比并未顯著改善患者的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期，不過(guò)臨床試驗(yàn)的亞分析結(jié)果表明GC33可以改善GPC3過(guò)表達(dá)肝細(xì)胞癌患者的預(yù)后。2021年6月，羅氏旗下的中外制藥重新啟動(dòng)了codrituzumab的1期臨床試驗(yàn)，繼續(xù)挖掘該藥在實(shí)體瘤中的臨床價(jià)值。

       ERY974

       ERY974是羅氏在Codrituzumab的基礎(chǔ)上開發(fā)的CD3/GPC3靶向雙抗。該藥帶有2個(gè)不同的可變區(qū)，其中一個(gè)識(shí)別腫瘤抗原GPC3，另一個(gè)用于結(jié)合表達(dá)CD3抗原的T細(xì)胞。劑量爬坡1期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：20%以上的患者出現(xiàn)CRS反應(yīng)和發(fā)熱，0.81μg/kg劑量被證實(shí)不耐受。劑量低于0.81μg/kg時(shí)，ERY974耐受性良好，經(jīng)過(guò)類固醇和抗IL-6R治療后毒副作用可控。目前，ERY974聯(lián)合阿替利珠單抗(PD-L1)和貝伐珠單抗(VE GF)治療晚期肝細(xì)胞癌的1期臨床正在招募中。

       此外，康諾亞也布局了GPC3/CD3靶向雙抗，即CM350。

       CM350

       CM350基于康諾亞專有nTCE雙特異性抗體平臺(tái)開發(fā)，是國(guó)內(nèi)首家、全球第二個(gè)進(jìn)入臨床研究的GPC3/CD3靶向雙抗。臨床前研究顯示，CM350誘導(dǎo)T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞殺傷（TDCC）作用有效殺傷GPC3陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞，在小鼠腫瘤模型中顯示出極高的腫瘤抑制效應(yīng)。而且，基于nTCE雙抗平臺(tái)優(yōu)點(diǎn)，CM350在高效殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)具有良好的安全特性，避免了對(duì)正常細(xì)胞的非特異性殺傷以及減少細(xì)胞因子的伴隨釋放，降低了臨床治療中潛在的毒副作用。目前，CM350正在國(guó)內(nèi)開展一項(xiàng)針對(duì)晚期實(shí)體瘤的多中心、開放、單臂1/2期臨床研究。

       GPC3靶向在研藥物以CAR-T療法為主，國(guó)內(nèi)外多家企業(yè)布局。

       BOXR1030

       BOXR1030是基于SOTIOBiotech公司專有的BOXR?平臺(tái)開發(fā)的CAR-T項(xiàng)目，用于治療表達(dá)GPC3的各種實(shí)體瘤。BOXR?平臺(tái)旨在提高T細(xì)胞在惡劣的腫瘤微環(huán)境中的適應(yīng)性。臨床前研究已確定了BOXR1030的“bolt-on”轉(zhuǎn)基因的作用機(jī)制，并證明了其對(duì)抑制性腫瘤微環(huán)境具有抗性。與傳統(tǒng)的GPC3 CAR-T細(xì)胞對(duì)比，BOXR1030在低氧和低葡萄糖條件下，均顯示出T細(xì)胞增殖得到改善，具有更好的腫瘤殺傷能力。此外，在動(dòng)物分離出的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞中，對(duì)比對(duì)照細(xì)胞，BOXR1030對(duì)功能障礙的抵抗力更強(qiáng)，并且衰竭的標(biāo)志物更少。

       B010-A

       B010-A是由上海醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司中央研究院研發(fā)，擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的GPC3靶向CAR-T療法。該藥物相比傳統(tǒng)CAR-T療法，創(chuàng)新性地加入SPH-Engine結(jié)構(gòu)，促進(jìn)CAR-T殺傷活性，同時(shí)可以促進(jìn)CAR-T細(xì)胞體內(nèi)循環(huán)，用于晚期實(shí)體瘤的治療。臨床前研究表明，B010-A具有更優(yōu)的體內(nèi)外抗腫瘤活性和更好的安全性。

       TAK-102

       TAK-102是武田與Noile-Immune Biotech合作開發(fā)的一款GPC3靶向CAR-T療法。在SITC-2022年會(huì)上公布的中期臨床數(shù)據(jù)顯示：截至2022年3月25日，共有4名患者入組，這4名患者均未發(fā)生劑量限制性毒 性、CRS和神經(jīng)系統(tǒng)毒 性。1名肝癌患者和1名脂肪肉瘤患者治療后評(píng)估為病情穩(wěn)定（SD），并且伴隨腫瘤標(biāo)志物如AFP、LDH的變化。檢測(cè)患者外周血中TAK-102的拷貝數(shù)，存在劑量效應(yīng)，與部分細(xì)胞因子IFN-γ、IL-12/-23 p40，IL-10的變化趨勢(shì)相關(guān)。

       Ori-C101

       Ori-C101擁有獨(dú)立知識(shí)產(chǎn)權(quán)的高特異性高親和力的靶向GPC3全人源抗體序列和獨(dú)特的信號(hào)激活元件Ori，擬用于治療晚期肝細(xì)胞癌成人患者。信號(hào)激活域元件Ori能成倍提升記憶性免疫細(xì)胞的擴(kuò)增效率，有效突破腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞外基質(zhì)的物理屏障，抵御腫瘤微環(huán)境的免疫抑制，顯著增強(qiáng)CAR-T在體內(nèi)的抗腫瘤活性和持久性，具有更好的防止復(fù)發(fā)潛力。在過(guò)往的臨床研究中，Ori-C101已經(jīng)在GPC3陽(yáng)性晚期肝癌患者中表現(xiàn)出良好安全性和有效性。2021 ASCO年會(huì)上公布的1期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：截止至2021年3月31日，Ori-C101達(dá)到了44%的客觀緩解率（ORR），78%疾病控制率（DCR）。

       除了上述藥物，National Cancer Center Of Japan還研發(fā)出了GPC3靶向治療肝細(xì)胞癌的腫瘤疫 苗GPC-3298306，目前已進(jìn)入2期臨床。

       總     結(jié)

       目前，越來(lái)越多的證據(jù)表明GPC3是腫瘤藥物開發(fā)的一個(gè)潛力靶點(diǎn)，尤其是在肝細(xì)胞癌領(lǐng)域。作為生物標(biāo)志物，GPC3在肝細(xì)胞癌的早期診斷、預(yù)后判斷和免疫治療中的價(jià)值已經(jīng)逐步顯現(xiàn)。然而，目前全球還沒有GPC3靶向藥獲批上市，不過(guò)已有多款在研藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。我國(guó)藥企，如科濟(jì)藥業(yè)、原啟生物、康諾亞等也積極布局GPC3靶點(diǎn)，尤其是科濟(jì)藥業(yè)，目前已有3款PC3靶向CAR-T療法進(jìn)入1期臨床。