“抗癌生物導彈”—ADC藥物的臨床研發(fā)與審評關注點

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作者：滴水司南來源：藥渡

2023-04-20

抗體偶聯(lián)藥物是近幾年抗癌的“超級明星”藥物，因其良好的靶向性及抗癌活性目前已成為抗腫瘤抗體藥物研發(fā)的新熱點和重要趨勢，受到越來越多的關注，2023年4月7日，CDE官網發(fā)布了《抗腫瘤抗體偶聯(lián)藥物臨床研發(fā)技術指導原則》。

ADC藥物臨床研發(fā)技術指導原則

抗體偶聯(lián)藥物（Antibody–Drug Conjugates，ADC）是近幾年抗癌的“超級明星”藥物，因其良好的靶向性及抗癌活性目前已成為抗腫瘤抗體藥物研發(fā)的新熱點和重要趨勢，受到越來越多的關注，2023年4月7日，CDE官網發(fā)布了《抗腫瘤抗體偶聯(lián)藥物臨床研發(fā)技術指導原則》，（成文日期：2023年4月6日），自發(fā)布之日起實施，該指南的落地實施，將加速助力ADC藥物臨床研發(fā)效率，研究者在開發(fā)過程中，除了必須遵循抗腫瘤藥物的一般研發(fā)規(guī)律，還應該注重以臨床需求為出發(fā)點，結合分子結構和機制特征，關注臨床研發(fā)要點，深入探索分析自身臨床優(yōu)勢，合理制定開發(fā)策略，不斷為腫瘤患者帶來新的希望，本文和大家一起學習ADC類抗腫瘤藥物的臨床研發(fā)和審評中需要特殊關注的問題。

以臨床需求為導向，

合理設計“抗癌生物導彈”

近年來，抗體偶聯(lián)藥物（Antibody–Drug Conjugates，簡稱ADC）被業(yè)界人士稱為靶向殺傷腫瘤細胞的“生物導彈”，ADC是指由靶向特異性抗原的抗體藥物與有效載荷（如小分子細胞毒藥物）通過連接子偶聯(lián)而成，兼具傳統(tǒng)小分子細胞毒藥物的強大殺傷效應和抗體藥物的腫瘤靶向性，通俗地講，ADC藥物主要由三個部分組成：分別是負責選擇性識別和靶向腫瘤的單克隆抗體+連接抗體與有效載荷的連接子+有效載荷（payload，目前常為小分子細胞毒藥物），ADC的優(yōu)勢是在抗體藥物高特異性的基礎上，增加了對腫瘤具有更強殺傷力的細胞毒性小分子藥物，結構示意圖如下：

ADC結構示意圖

ADC藥物的研發(fā)應該本著以臨床價值為導向的原則，以解決臨床需求為目標，積極開展作用機制研究，并以此為基礎有針對性地精心設計ADC，使其獲益大于風險。ADC藥物的研發(fā)立題主要在于克服有效載荷的限制性毒性、擴大治療窗和提高抗腫瘤療效。ADC藥物的開發(fā)需要關注并綜合考慮以下要素：

1、靶抗原的選擇

三方面考慮：

1)特異性：靶抗原應僅在或主要在腫瘤細胞中表達，或僅在腫瘤細胞中高表達，而在正常組織中不表達或表達很少，以降低脫靶作用及其毒性。

2)非分泌性：選擇的靶抗原應該具有胞外域且為非分泌的，即靶抗原應該在腫瘤細胞表面表達。分泌的抗原會結合血液循環(huán)中的ADC，這樣會減少與病灶部位腫瘤結合的ADC，從而導致對腫瘤靶向性降低。

3)可有效內化：ADC藥物的抗體識別靶抗原后在受體介導下，經細胞本身的內吞作用使ADC－抗原復合物進入腫瘤細胞內部從而發(fā)揮作用。

2、單克隆抗體

需要根據(jù)擬針對的腫瘤細胞生物學特點以及靶向抗原的分子結構特點，在靶細胞的快速結合和內化效率的平衡中，選擇與抗原表位親和力恰當和分子量大小適中的抗體。

3、連接子

分為可裂解型和不可裂解型。

1)對于可裂解型連接子，需關注其是否足以識別循環(huán)系統(tǒng)和腫瘤細胞之間的環(huán)境差異，從而準確地釋放游離的細胞毒藥物。

2)對于不可裂解型連接子，其最大優(yōu)勢在于可以降低脫靶毒性，但因其產生的游離有效載荷具有更低的膜滲透性，較難發(fā)揮有效載荷的旁觀者效應。

4、有效載荷

宜選擇毒性效價高、生理條件下穩(wěn)定和潛在藥物相互作用小的小分子藥物。

ADC類抗腫瘤藥物地臨床研發(fā)中

需要特殊關注的問題

開發(fā)ADC藥物的主要目標是通過將有效載荷靶向遞送到特定部位，以實現(xiàn)有效載荷的全身暴露相對較低，有效地提高抗腫瘤治療的獲益風險比。由于ADC藥物在選取靶抗原、有效載荷、連接子以及偶聯(lián)方式等方面各有不同，使其結構上存在多樣性和復雜性，也決定了其在制造、質量控制和臨床研發(fā)中存在諸多挑戰(zhàn)，該指導原則在“臨床研發(fā)中的關注要點”中，闡述了ADC在臨床研發(fā)過程中，在同一靶抗原不同藥物間療效的差異、同一藥物針對不同靶抗原表達狀態(tài)療效的差異、最佳給藥策略的確定、關注脫靶的安全性風險、聯(lián)合用藥等方面需特關注的問題。包括但不限于：

1、在同一靶抗原不同藥物間療效的差異

對于ADC藥物來說，需要根據(jù)研發(fā)目的、臨床前研究和早期臨床研究階段的數(shù)據(jù)等，選擇恰當?shù)哪繕诉m應癥。建議在早期研究中開發(fā)全面、科學和可靠的靶抗原檢測方法，充分探索在不同瘤種中的有效性數(shù)據(jù)，可采用多重擴展隊列試驗設計，同時入組多個不同瘤種的隊列，比較廣泛地探索其有效性、安全性和給藥方案的合理性，為后續(xù)確定目標適應癥提供充分依據(jù)。

【示例】以人表皮生長因子受體2（HER2）為靶抗原的ADC藥物為例，理論上其對HER2過表達/突變的腫瘤應均有效，包括乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌、結直腸癌和非小細胞肺癌等，但已有研究數(shù)據(jù)表明，針對HER2靶抗原的不同ADC藥物，因為連接子、有效載荷藥物及偶聯(lián)方式等不同，可能呈現(xiàn)不完全相同的PK、藥效動力學（pharmacodynamics，PD）、有效性和安全性特征。如某一藥物治療HER2陽性乳腺癌有效，但用于HER2陽性胃癌并未取得明顯的臨床獲益，而另一藥物在HER2陽性的乳腺癌患者和胃癌患者中均有效。

2、同一藥物針對不同靶抗原表達狀態(tài)療效的差異

采取何種富集人群的臨床開發(fā)策略對ADC藥物的研發(fā)上市十分重要，鼓勵研發(fā)人員在早期臨床試驗階段就積極開展較為深入的生物標志物探索性研究，根據(jù)ADC的靶點特征探索預測性生物標志物、預后性生物標志物以及藥效學生物標志物等。

【示例】從現(xiàn)有的ADC藥物臨床研究數(shù)據(jù)來看，某些ADC藥物對于靶抗原低表達的腫瘤也具有一定的抗腫瘤活性，如已有靶向HER2抗原的ADC藥物在臨床試驗中證實其對于HER2低表達的腫瘤也具有明確的療效。

3、最佳給藥策略的確定

最佳給藥策略的選擇需綜合考慮抗體和有效載荷之間的PK和PD差異，因此，在早期研究階段除了評估劑量-效應關系，還應全面了解ADC藥物、組成部分及藥理活性代謝物（如果有）的PK和PD，并盡可能探索其與安全性和有效性結果之間的關系，從而及時合理調整給藥方案。

【示例】對由于血清峰濃度過高引起主要毒性的ADC，可以采用有效低劑量的分次給藥策略，降低血清峰值濃度，從而提高安全性和耐受性。

4、關注脫靶的安全性風險

與靶向相關的安全性風險相比，脫靶相關的不良反應在多數(shù)情況下可能是ADC不良反應的主要因素。導致脫靶毒性的原因可能包括：

1)有效載荷釋放到血液循環(huán)中（例如：由于連接子不穩(wěn)定或細胞外蛋白酶使得載荷在細胞外釋放）；

2)非特異性內吞機制（例如巨胞飲作用和微胞飲作用）及受體依賴的內吞機制，能內化整個ADC或游離載荷；

3)旁觀者效應等。

【示例】具有相同類型或作用機制的不同有效載荷所表現(xiàn)的安全性特征常各不相同。如一甲基澳瑞他汀F（MMAF）和一甲基澳瑞他汀E（MMAE）都屬于微管蛋白抑制劑，但是MMAF眼毒性常見，而MMAE眼毒性發(fā)生率并不高，但貧血、中性粒細胞減少等發(fā)生率較高。