計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（CADD）始于20世紀(jì)70年代，當(dāng)時(shí)科學(xué)家首次使用計(jì)算機(jī)來(lái)預(yù)測(cè)藥物分子對(duì)生物系統(tǒng)的影響。

       如今，CADD已成為藥物發(fā)現(xiàn)的一個(gè)重要工具，使研究人員能夠快速分析大型數(shù)據(jù)集并識(shí)別潛在的藥物靶點(diǎn)。

       隨著最近ChatGPT、GPT-4等為代表的人工智能技術(shù)的發(fā)展，或再掀AI研發(fā)熱潮！

       從CADD到AIDD，藥物「智造」進(jìn)展如何？

       CADD的「前世今生」

       CADD開(kāi)發(fā)了虛擬篩選方法，可用于尋找有希望的化合物進(jìn)行藥物開(kāi)發(fā)：

       結(jié)合人工智能（AI）、機(jī)器學(xué)習(xí)（ML）和深度學(xué)習(xí)（DL）等技術(shù)，可以處理大量的生物數(shù)據(jù)，從而在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中減少時(shí)間和成本；根據(jù)蛋白質(zhì)或配體的3D結(jié)構(gòu)的可用性使用兩種不同的技術(shù)，它們被稱為基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)(SBDD)和基于配體的藥物設(shè)計(jì)(LBDD)。

       在某些情況下，這兩種技術(shù)的結(jié)合在尋找先導(dǎo)分子方面表現(xiàn)出不錯(cuò)的準(zhǔn)確性。

       圖1 CADD概覽

       圖片來(lái)源：綜述論文1

       下表列舉了CADD常用的對(duì)接軟件。

       表1 常用CADD對(duì)接工具列表

       注：增量構(gòu)建是一種藥物發(fā)現(xiàn)的方法，即通過(guò)添加與目標(biāo)蛋白契合度高的片段，一步步構(gòu)建藥物分子。這種方法可以減少搜索空間，提高尋找最 佳候選藥物的效率。增量構(gòu)建可以使用不同的算法，如FlexX，它使用一套規(guī)則，根據(jù)其結(jié)合親和力和幾何形狀選擇和放置片段。

       資料來(lái)源：參考論文1

       目前流行的采樣算法有三種：形狀匹配、系統(tǒng)搜索（窮舉搜索、分段搜索和構(gòu)象集合）和隨機(jī)搜索算法（如蒙特卡洛算法、遺傳算法、禁忌搜索法和群體優(yōu)化法）。而流行的評(píng)分函數(shù)主要可分為三類：力場(chǎng)、經(jīng)驗(yàn)和基于知識(shí)的評(píng)分函數(shù)。

       作者發(fā)現(xiàn)商業(yè)對(duì)接軟件，可能比學(xué)術(shù)對(duì)接軟件有更好的性能。根據(jù)對(duì)1990年至2013年的所有分子對(duì)接文獻(xiàn)的分析，AutoDock12、GOLD12和Glide12是最常用的對(duì)接軟件。

       然而，這并不意味著這三個(gè)軟件比其他軟件更準(zhǔn)確。更多關(guān)于分子對(duì)接程序的橫向評(píng)測(cè)可以參考文獻(xiàn)3。在文章里討論了多種分子對(duì)接軟件的效果，包括Autodock、Autodock Vina、Ledock、Rdock、UCSF DOCK、LigandFit、Glide、GOLD、MOE Dock、Surflex-dock等。

       其次，CADD在藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程中仍存在一些問(wèn)題。

       比如使用CADD預(yù)測(cè)結(jié)合親和力的挑戰(zhàn)，在過(guò)去三十年的研究中由于蛋白質(zhì)柔性，水的行為，擁擠效應(yīng)等影響依然無(wú)法僅僅依靠CADD做出可靠的、普遍的預(yù)測(cè)。

       另外，CADD只是產(chǎn)生想法，而藥物發(fā)現(xiàn)和生物學(xué)仍然需要非常多的實(shí)驗(yàn)，和同行的交流中普遍感覺(jué)到目前藥物研發(fā)行業(yè)還是趨向保守。

       因此，CADD仍然被視為藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程的支持部門，而不是核心部門。

       AI驅(qū)動(dòng)藥物設(shè)計(jì)的現(xiàn)狀

       過(guò)去十年來(lái)，人工智能（AI）一直在藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域取得進(jìn)展：采用人工智能方法的生物技術(shù)公司，有150個(gè)小分子藥物正在研發(fā)，超15個(gè)已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

       據(jù)Exscientia公司報(bào)告，第一個(gè)由人工智能設(shè)計(jì)的候選藥物將在2020年初進(jìn)入臨床試驗(yàn)。該候選藥物DSP-0038是一種雙靶點(diǎn)5-HT1a受體激動(dòng)劑和5-HT2a受體拮抗劑，是Exscientia和Sumitomo Dainippon Pharma之間合作的一部分。2021年5月宣布在美國(guó)啟動(dòng)DSP-0038的1期臨床研究。

       近期涉及AI在藥物研發(fā)中應(yīng)用的公司交易整理如下：

       表2 人工智能應(yīng)用于藥物研發(fā)的部分交易

       資料來(lái)源：參考資料4

       最近，筆者有幸聆聽(tīng)insilico medicine（英矽智能）團(tuán)隊(duì)介紹他們最新的Pharma AI平臺(tái)，特別是引入了類似chatgpt的界面大大方便了沒(méi)有深厚計(jì)算機(jī)基礎(chǔ)的藥物研發(fā)用戶的使用門檻。

       圖2 英硅智能公司的PHARMA AI藥物研發(fā)平臺(tái)

       如圖所示，英硅智能公司致力于促進(jìn)新藥發(fā)現(xiàn)和研發(fā)的三個(gè)領(lǐng)域:疾病靶點(diǎn)識(shí)別、合成生物學(xué)的生成和新型分子數(shù)據(jù)的生成、以及臨床試驗(yàn)結(jié)果的預(yù)測(cè)

       與傳統(tǒng)藥物研發(fā)流程相比，引入GPT的AI藥物研發(fā)平臺(tái)還可以通過(guò)在研究和開(kāi)發(fā)過(guò)程中減少失敗的嘗試次數(shù)來(lái)節(jié)省時(shí)間和資源。

       此外，可以根據(jù)已知的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和化學(xué)反應(yīng)，預(yù)測(cè)新的化合物和藥物靶點(diǎn)。這意味著研究人員可以更快地進(jìn)行藥物篩選和評(píng)估，從而縮短藥物研發(fā)周期。然而，這些技術(shù)仍處于早期階段，需要進(jìn)一步的發(fā)展和驗(yàn)證，以確保其在藥物研發(fā)中的可靠性和安全性。

       然而，人工智能在藥物發(fā)現(xiàn)中的方法需要在未來(lái)更好地考慮藥物的體內(nèi)相關(guān)特性，數(shù)據(jù)生成和分析需要向更快、更低成本地到達(dá)安全和有效的藥物方向發(fā)展。

       未來(lái)已來(lái)：

       GPT打破壁壘

       GPT-4和ChatGPT是人工智能技術(shù)發(fā)展的縮影，具有影響藥物發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)的潛力。

       GPT-4可以提出新的化合物，從而加快和提高藥物發(fā)現(xiàn)的效率，也可能發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)方法未能發(fā)現(xiàn)的新藥。

       ChatGPT是一款會(huì)話式聊天機(jī)器人，可以找到具有類似性質(zhì)的化合物并對(duì)其進(jìn)行修改，以確保它們沒(méi)有被專利。這些技術(shù)有潛力釋放海量數(shù)據(jù)的能量，加速藥物發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)的進(jìn)程。

       下面，筆者就使用GPT工具來(lái)嘗試新藥研發(fā)初期常見(jiàn)的靶點(diǎn)立項(xiàng)基礎(chǔ)任務(wù)。

       筆者以正在研究的靶向河馬通路下游TEAD開(kāi)發(fā)治療癌癥新藥為例，用GPT要求寫一份已知化合物抑制劑的清單，并給出一個(gè)郵件模板方便筆者寫信給CRO公司咨詢合成報(bào)價(jià)。

       圖3 ChatGPT關(guān)于TEAD抑制劑的回答

       為了比較，筆者嘗試了谷歌最新的BARD，結(jié)果如下：

       圖4 BARD關(guān)于相同問(wèn)題的答案

       相比ChatGPT找到了CA3（CIL56）化合物，BARD提出了更多候選化合物，包括共價(jià)抑制劑TEAD347等。

       圖5 CA3的化學(xué)結(jié)構(gòu)

       兩個(gè)GPT都提到了CA3這個(gè)化合物。

       通過(guò)Bing瀏覽器Edge dev版內(nèi)置的Chat繼續(xù)提問(wèn)了解到CA3(CIL56)是一種小分子化合物，通過(guò)產(chǎn)生依賴鐵的活性氧（ROS）誘導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡12。鐵死亡是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種新型細(xì)胞死亡方式，通常在細(xì)胞死亡過(guò)程中伴隨著大量鐵積累和脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)。CA3(CIL56)對(duì)YAP1/Tead轉(zhuǎn)錄活性具有強(qiáng)烈的抑制作用，主要靶向具有CSC特性的YAP1高表達(dá)和治療耐藥性的食管腺癌細(xì)胞。

       圖6 使用bing chat可以通過(guò)互聯(lián)網(wǎng)更快找到可靠的參考來(lái)源

       英文郵件格式也很貼心的準(zhǔn)備好，稍作修改即可發(fā)給CRO公司，大大提高了效率。

       圖7 地道英文生成的咨詢CRO公司合成目標(biāo)化合物的商業(yè)郵件模板

       除了以上幾款人工智能軟件外，筆者還近距離體驗(yàn)了一款天然產(chǎn)物與AI相結(jié)合的AI研發(fā)平臺(tái)——藥智NPAIEngine。

       據(jù)了解，NPAIEngine是一個(gè)天然產(chǎn)物+AI研發(fā)平臺(tái)，由藥智網(wǎng)與英國(guó)伯明翰大學(xué)何山教授等團(tuán)隊(duì)合作打造，特別適用于聚焦于天然產(chǎn)物與中藥研發(fā)領(lǐng)域。

       據(jù)介紹該平臺(tái)匯聚了全球約3.5萬(wàn)種植物、生物和礦物質(zhì)的57萬(wàn)個(gè)天然產(chǎn)物，并應(yīng)用了AIA Insights自主研發(fā)的核心AI算法。

       圖8 NPAIEngine天然產(chǎn)物AI研發(fā)平臺(tái)

       通過(guò)將天然產(chǎn)物中的化合物結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)、化合物生物活性數(shù)據(jù)庫(kù)以及相應(yīng)的疾病數(shù)據(jù)庫(kù)有機(jī)地結(jié)合起來(lái)，NPAIEngine的強(qiáng)大功能使得用戶能夠篩選出天然產(chǎn)物中的有效成分，并預(yù)測(cè)這些成分對(duì)于特定靶點(diǎn)或疾病的作用。

       另外，基于輸入的天然物化學(xué)結(jié)構(gòu)利用藥物AI從頭設(shè)計(jì)算法，設(shè)計(jì)可合成性高、成藥性好、具有新穎專利結(jié)構(gòu)的先導(dǎo)化合物優(yōu)化功能也即將年內(nèi)上線。

       小     結(jié)

       盡管AI在藥物開(kāi)發(fā)中展現(xiàn)出了巨大的潛力，但也面臨著一些挑戰(zhàn)和障礙：基于人工智能的方法通常是數(shù)據(jù)密集型的，需要大量的數(shù)據(jù)集以獲得準(zhǔn)確的結(jié)果。

       此外，基于人工智能的方法可能難以解釋，使得基于人工智能的藥物發(fā)現(xiàn)的結(jié)果難以解釋?；谌斯ぶ悄艿乃幬锇l(fā)現(xiàn)可能是昂貴的，因?yàn)樗枰獙ｉT的硬件和軟件。不過(guò)筆者認(rèn)為隨著GPT技術(shù)的普及，通過(guò)聊天方式就可以高效解決以往需要費(fèi)時(shí)費(fèi)力才能搞定的問(wèn)題指日可待。

       接下來(lái)傳統(tǒng)藥物研發(fā)團(tuán)隊(duì)，更多要關(guān)注新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程中數(shù)據(jù)質(zhì)量和可用性、算法可解釋性和可靠性、知識(shí)產(chǎn)權(quán)和監(jiān)管問(wèn)題等。要充分利用AI在藥物開(kāi)發(fā)中的價(jià)值，需要投資數(shù)據(jù)、技術(shù)、新技能和行為，并實(shí)現(xiàn)整個(gè)研發(fā)過(guò)程的轉(zhuǎn)型。傳統(tǒng)制藥公司需要及時(shí)跟上AI帶來(lái)的變革，并與AI先驅(qū)公司進(jìn)行合作或競(jìng)爭(zhēng)。

       參考文獻(xiàn)：

       1.Vemula,D.,Jayasurya,P.,Sushmitha,V.,Kumar,Y.N.and Bhandari,V.,2022.CADD,AI and ML in Drug Discovery:A Comprehensive Review.European Journal of Pharmaceutical Sciences,p.106324.

       2.Ledock介紹：生信云實(shí)證,ledock分子對(duì)接,ledock實(shí)證,虛擬篩選-速石科技BLOG(fastonetech.com)

       3.十種分子對(duì)接程序的綜合評(píng)價(jià)：基于多種蛋白-配體復(fù)合物、采樣能力和評(píng)分能力的預(yù)測(cè)精度-四川魔德科技有限公司(modekeji.cn)

       4.Tapping into the drug discovery potential of AI(nature.com)

       5.在藥物發(fā)現(xiàn)中采用人工智能https://www.bcg.com/publications/2022/adopting-ai-in-pharmaceutical-discovery

       6.How Artificial Intelligence is Changing Drug Discovery and Development?.https://www.delveinsight.com/blog/artificial-intelligence-in-drug-discovery

       7.AI in drug discovery and development:A brief commentary.https://www.pharmatutor.org/articles/ai-in-drug-discovery-and-development-a-brief-commentary

       8.AI&Machine Learning in Drug Discovery&Development(2022)-Insider Intelligence.https://www.insiderintelligence.com/insights/ai-machine-learning-in-drug-discovery-development/

       9.有關(guān)異黃酮Dracaeconolide B發(fā)表在JNP的論文https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jnatprod.2c00859

       10.NPAIengine平臺(tái)網(wǎng)址:https://app.npaiengine.com/login

       11.Hermite直播間｜精彩回顧：分子對(duì)接與打分函數(shù)：歷史、現(xiàn)狀與新工具