EZH2是組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶和polycomb抑制復(fù)合物2（PRC2）的催化亞單位，主要通過甲基化組蛋白H3第27位賴氨酸（H3K27me3）來抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄，參與調(diào)控細(xì)胞周期、細(xì)胞衰老、細(xì)胞分化及腫瘤發(fā)生等病理生理過程。

       由于EZH2的功能與腫瘤的發(fā)生、化療耐藥、腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及腫瘤干細(xì)胞的干性維持及分化密切相關(guān)，是基于表觀遺傳治療腫瘤的一個(gè)非常有前景的靶點(diǎn)，開發(fā)高性能的EZH2抑制劑可用于多種適應(yīng)癥，包括非霍奇金淋巴瘤、去勢(shì)抵抗性前列腺癌和上皮樣肉瘤、非小細(xì)胞肺癌等實(shí)體瘤。由于巨大的臨床應(yīng)用前景，近年來吸引了輝瑞等MNC和國(guó)內(nèi)和黃醫(yī)藥、恒瑞醫(yī)藥和海和藥物在此領(lǐng)域布局。

       EZH2抑制劑市場(chǎng)前景廣闊

       EZH2抑制劑目前主要適應(yīng)癥是非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkinlymphoma，NHL），而NHL根據(jù)細(xì)胞形態(tài)和病理類型分為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）、濾泡性淋巴瘤（FL）、套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）和慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞瘤（CLL/SLL）等亞類。

       單一從非霍奇金淋巴瘤市場(chǎng)看，預(yù)計(jì)到今年，NHL市場(chǎng)預(yù)計(jì)將達(dá)到將近100億美元。一旦EZH2抑制劑在發(fā)病率較高的淋巴瘤（比如DLBCL）上取得顯著療效和實(shí)體瘤上取得突破進(jìn)展，其市場(chǎng)份額將會(huì)急劇增長(zhǎng)。此外，盡管某一些亞類淋巴瘤發(fā)病人群相對(duì)較少，比如濾泡性淋巴瘤（FL）、慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL)等，但這些病理亞類屬于惰性淋巴瘤，進(jìn)展緩慢，患者生存期長(zhǎng)，需要長(zhǎng)期服用藥物，需要提高生存質(zhì)量。臨床需求決定研發(fā)方向，EZH2抑制劑前景無限。

       Tazverik和Ezharmia兩強(qiáng)爭(zhēng)霸

       多癌種適應(yīng)癥拓展可期

       目前全球僅兩款EZH2抑制劑獲批上市，分別是Epizyme（已被Ipsen收購(gòu)）的他澤司他（Tazverik）和第一三共的伐美妥司他（Ezharmia）。

       他澤司他是全球首 款獲批上市的EZH2抑制劑，于2020年1月通過FDA加速審評(píng)獲批,用于16歲及以上的轉(zhuǎn)移性或局部進(jìn)展性上皮樣肉瘤但不符合完全切除條件的患者，這也是美國(guó)第一個(gè)治療上皮樣肉瘤（epithelioid sarcoma,ES）的藥物。

       ES是一種罕見的間葉源性軟組織惡性腫瘤。發(fā)病率極低，占軟組織肉瘤比重不足1%。ES好發(fā)于20-40歲青壯年，在兒童和老年人少見，但任何年齡均可發(fā)病。據(jù)Epizyme公司估計(jì)，美國(guó)現(xiàn)今約有800名ES患者，其中約300人適用于Tazverik的治療。

       2020年6月，該藥物在短短不到6個(gè)月的時(shí)間里第二次獲FDA加速批準(zhǔn)用于治療復(fù)雜或難治性濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma,FL）。濾泡性淋巴瘤（FL）是非霍奇金淋巴瘤的一種亞型。濾泡性淋巴瘤約占非霍奇金淋巴瘤的17%。2020年，中國(guó)和美國(guó)估計(jì)分別新增16,000例和13,000例濾泡性淋巴瘤患者。在如此短的時(shí)間內(nèi)，作為醫(yī)藥界“金標(biāo)準(zhǔn)”的FDA審批為同一種藥物開了綠燈，這似乎預(yù)示著EZH2抑制劑在癌癥治療領(lǐng)域從此登上舞臺(tái)。

       憑借ES和FL這兩項(xiàng)適應(yīng)癥，2021年Tazverik全球銷售額合計(jì)約為3090萬美元。為了拓展更多的適應(yīng)癥以實(shí)現(xiàn)其全部的商業(yè)價(jià)值，他澤司他正被開發(fā)用于多種類型的血液系統(tǒng)惡性腫瘤（非霍奇金淋巴瘤：復(fù)發(fā)性或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤[DLBCL]、濾泡性淋巴瘤[FL]）和基因定義的實(shí)體腫瘤（上皮樣肉瘤、滑膜肉瘤、INI1陰性腫瘤、去勢(shì)抵抗性前列腺癌、鉑耐藥實(shí)體瘤等）。

       頂著全球首 款EZH2抑制劑的光環(huán)，他澤司他自然不缺嗅覺敏銳的海外買家。2021年8月，和黃醫(yī)藥斥資億超3億美元大手筆從Epizyme liense-in，獲得在大中華區(qū)進(jìn)行他澤司他的研究、開發(fā)、生產(chǎn)以及商業(yè)化的權(quán)力。2022年5月，他澤司他的臨床急需進(jìn)口藥品申請(qǐng)獲批，于海南先行區(qū)使用，與FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥一致。根據(jù)和黃醫(yī)藥公布的2022年全年業(yè)績(jī)顯示，自達(dá)唯珂? (他澤司他) 于2022年6月在中國(guó)海南省成功上市以來，已產(chǎn)生10萬美元銷售額。另外和黃醫(yī)藥已經(jīng)啟動(dòng)一項(xiàng)濾泡性淋巴瘤的Ⅱ期橋接研究，以支持他澤司他在中國(guó)的注冊(cè)，以及計(jì)劃啟動(dòng)他澤司他與和黃醫(yī)藥其它藥物的多項(xiàng)聯(lián)合療法研究。

       他澤司他在日本的商業(yè)化權(quán)利則被衛(wèi)材收入囊中，并于2021年7月在日本成功獲批上市，用于治療EZH2基因突變陽性的復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（僅在標(biāo)準(zhǔn)治療不適用時(shí)使用）。

       Tazverik的研發(fā)時(shí)間線

       伐美妥司他（Ezharmia）是日本第一三共研發(fā)的一款first-in-class的靶向EZH1和EZH2的雙重抑制劑。組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（EZH）1、2是多梳蛋白復(fù)合體的一部分，其可通過甲基化組蛋白來協(xié)助調(diào)控維持造血干細(xì)胞基因的表達(dá)，常存在于包含T細(xì)胞淋巴瘤的血液腫瘤中。此前的研究已經(jīng)證實(shí)，EZH1/2與抑制腫瘤抑制基因表達(dá)與促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)有關(guān)。

       去年9月，伐美妥司他獲日本厚生勞動(dòng)省(MHLW)批準(zhǔn)上市，用于治療復(fù)發(fā)或難治性T細(xì)胞白血病/淋巴瘤（ATL）成人患者。ATL是一種罕見的侵襲性外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL），在日本部分地區(qū)和其他地區(qū)發(fā)病率較高；近90%的患者在完成強(qiáng)化一線治療后復(fù)發(fā)，此時(shí)幾乎沒有可用的選擇。

       伐美妥司他的獲批是基于一項(xiàng)關(guān)鍵II 期研究的數(shù)據(jù)，該研究在復(fù)發(fā)或難治性ATL的日本患者中開展，用于評(píng)估伐美妥司他治療復(fù)發(fā)或難治性ATL患者的有效性和安全性，這些患者既往接受過莫格利珠單抗或至少一次系統(tǒng)化療治療。

       數(shù)據(jù)顯示：伐美妥司他在先前接受過治療的患者中表現(xiàn)出 48% 的客觀反應(yīng)率；在 20% 的患者中觀察到完全反應(yīng)，在 28% 的患者中觀察到部分反應(yīng)。對(duì)于日本患有侵襲性 ATL 亞型的患者，中位總生存期長(zhǎng)達(dá) 12 個(gè)月。

       在安全性上，該藥物耐受性良好，但 25 名患者中有 24 名出現(xiàn)治療相關(guān)不良事件。最常見的包括血小板計(jì)數(shù)減少、貧血、味覺障礙（味覺障礙）和白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少。

       此前，伐美妥司他已獲MHLW授予治療ATL的孤兒藥資格（ODD）及治療PTCL的SAKIGAKE(創(chuàng)新藥物)資格，以及FDA治療PTCL的ODD。目前伐美妥司他還在多種血液腫瘤中開展相關(guān)臨床試驗(yàn)，包括急性淋巴細(xì)胞白血病、急性骨髓性白血病、套細(xì)胞淋巴瘤、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤等。

       EZH2抑制劑賽道初現(xiàn)崢嶸

       目前國(guó)內(nèi)還沒一款EZH2抑制劑正式獲批。和黃醫(yī)藥的他澤司他用于三線以上治療FL的中國(guó)Ⅱ期橋接研究（NCT05467943）正在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)最快2024年或2025年提交上市申請(qǐng)。其他國(guó)內(nèi)外在研的EZH2抑制劑主要包括選擇性EZH2抑制劑和EZH1/EZH2雙靶抑制劑，研究階段大部分集中在I/II期。

       選擇性EZH2抑制劑方面，恒瑞醫(yī)藥和信諾維醫(yī)藥走在了前列。SHR2554是恒瑞醫(yī)藥開發(fā)的新型、高效、選擇性的口服EZH2抑制劑，可以選擇性抑制野生型和突變型EZH2酶活性。其I期臨床試驗(yàn)顯示：SHR2554安全性可接受，對(duì)復(fù)發(fā)難治濾泡性淋巴瘤(FL)、外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）和經(jīng)典霍奇金淋巴瘤(HL)均顯示出良好的抗腫瘤活性。近日，SHR2554治療復(fù)發(fā)/難治外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）被CDE納入突破性治療品種。值得一提的是，因?yàn)镾HR2554臨床研究中所表現(xiàn)出來的良好治療效果，被美國(guó)Treeline公司相中，成功實(shí)現(xiàn)“出海”，交易總額或超7億美元。這也是國(guó)際市場(chǎng)普遍看好EZH2抑制劑前景的又一個(gè)信號(hào)。

       信諾維自主研發(fā)的EZH2抑制劑XNW5004同樣值得關(guān)注。XNW5004在I期臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出較好的成藥性，以及潛在的Best-in-class的療效和安全性。尤其在濾泡性淋巴瘤人群中的療效已遠(yuǎn)優(yōu)于同類選擇性EZH2抑制劑，同時(shí)安全性和耐受性結(jié)果也優(yōu)于同類選擇性EZH2抑制劑。目前XNW5004在血液腫瘤與實(shí)體瘤領(lǐng)域的臨床試驗(yàn)“雙開花”：

       ① XNW5004在多種非霍奇金淋巴瘤（包括濾泡性淋巴瘤、外周T細(xì)胞淋巴瘤、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤）正在開展I/II期臨床試驗(yàn)

       ② XNW5004在多個(gè)實(shí)體瘤適應(yīng)癥上分別聯(lián)合PARPi、ARi和PD-1抑制劑的三項(xiàng)臨床研究正在開展Ib/II期臨床試驗(yàn)

       另外，星座制藥公司研發(fā)的兩款EZH2抑制劑CPI-1205和CPI-0209目前也已經(jīng)進(jìn)入Ⅱ期臨床。還有輝瑞的EZH2抑制劑PF-06821497也于近日在中國(guó)獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，擬開發(fā)用于治療晚期惡性腫瘤，包括小細(xì)胞肺癌、去勢(shì)抵抗性前列腺癌、濾泡性淋巴瘤。

       CDE官網(wǎng)

       EZH1/EZH2雙靶抑制劑方面，研發(fā)進(jìn)展最快的應(yīng)當(dāng)要屬國(guó)內(nèi)藥企上海海和藥物與上海藥物所共同研究開發(fā)的HH2853。HH2853是一種新型、高效、特異性的EZH1/2雙重抑制劑，系統(tǒng)的非臨床研究表明，該藥物具有優(yōu)異的體內(nèi)外抗腫瘤活性，在所有測(cè)試種屬中均有良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和優(yōu)異的安全性，顯示出良好的臨床應(yīng)用開發(fā)前景。2020年，HH2853擬用于治療復(fù)發(fā)性/難治性非霍奇金淋巴瘤和晚期實(shí)體瘤患者的臨床試驗(yàn)先后在美國(guó)、中國(guó)開展，目前已進(jìn)入Ⅱ期臨床階段。

       令人興奮的是，目前國(guó)內(nèi)一些大學(xué)和研究機(jī)構(gòu)（中山大學(xué)、中國(guó)藥科大學(xué)等）的研究者設(shè)計(jì)合成了一系列BRD4/EZH2、HDAC/EZH2、PARP/ EZH2等雙靶點(diǎn)抑制劑，有望使更多的患者從EZH2靶向療法中受益。

       結(jié)     語

       整體而言，目前布局EZH2抑制劑的企業(yè)較少，市場(chǎng)格局良好。隨著EZH2抑制劑在多種血液腫瘤和實(shí)體瘤適應(yīng)癥的拓展，其市場(chǎng)容量將進(jìn)一步得到釋放。

       未來勢(shì)必會(huì)有更多藥企搶占EZH2抑制劑這一藍(lán)海市場(chǎng)，究竟誰將勝出，值得期待。

       參考：

       1.和黃醫(yī)藥 、恒瑞醫(yī)藥 、信諾維官方公眾號(hào)

       2.藥時(shí)代《「表觀遺傳學(xué)」藥物概覽——腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療的全新道路！》

       3.免疫時(shí)間《EZH1/2 抑制劑拿下血癌！第一三共后誰將接棒？》