2023年5月6日，信達生物制藥集團在國際知名期刊《柳葉刀·呼吸病學》雜志（The Lancet Respiratory Medicine）上全文在線發(fā)表ORIENT-31研究的第二次期中分析及生存分析結果。該研究是一項比較信迪利單抗聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗以及化療用于表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療失敗的EGFR突變非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）的隨機、雙盲、多中心3期臨床研究。第一次期中分析結果已于2022年發(fā)表于《柳葉刀·腫瘤》（The Lancet Oncology）上i。

       截至2022年03月31日第二次期中分析，主要目的是在意向治療（ITT）人群中，分析預設的信迪利單抗聯(lián)合化療組（試驗組B）對比化療組（對照組C）的中位無進展生存期（mPFS），并報道了信迪利單抗（達伯 舒®）+貝伐珠單抗（達攸同®）聯(lián)合化療組（試驗組A）的更新結果和該研究的首次生存結果。試驗組A, 試驗組B和對照組C的中位隨訪時間分別為12.9個月、15.1個月和14.4個月?；讵毩⒂跋裨u估委員會（IRRC）評估，三組受試者中位PFS（95%CI）分別為7.2個月（6.6，9.3）、5.5個月（4.5, 6.1）和4.3個月（4.1, 5.3）。相比對照組C，試驗組A的PFS保持顯著獲益（HR=0.51，95%CI: 0.39, 0.67）, p<0.0001；試驗組B同樣獲得了顯著的PFS延長，HR為0.72（95%CI: 0.55, 0.94）, p=0.016，達到預設的優(yōu)效性標準。試驗組A與對照組C的PFS對比仍保持顯著獲益（HR=0.51，95%CI: 0.39, 0.67）, p<0.0001。相比對照組C，試驗組A的PFS保持顯著獲益（HR=0.51，95%CI: 0.39, 0.67）, p<0.0001；試驗組B同樣獲得了顯著的PFS延長，HR為0.72（95%CI: 0.55, 0.94）, p=0.016，達到預設的優(yōu)效性標準。截至2022年07月04日生存分析，化療組允許進展后交叉治療延長了化療組中位總生存期（mOS）。與之相比，試驗組A顯示一定生存獲益趨勢，OS：21.1個月vs 19.2個月，HR=0.98，調(diào)整交叉治療影響后，OS HR在0.79~0.84之間。試驗組A在生活質(zhì)量（QLQ-C30評分）延緩至惡化時間上亦顯示出臨床獲益。

       各組整體安全性特征與第一次期中分析基本一致，3級及以上治療相關不良事件（TRAE）發(fā)生率在試驗組A、試驗組B及對照組C分別為56%、41%及49%。安全性特征與既往報道的信迪利單抗、貝伐珠單抗相關臨床研究結果一致，無新的安全性信號。

       ORIENT-31研究是全球首 個證實PD-1免疫抑制劑聯(lián)合化療可為EGFR-TKI治療失敗的EGFR突變非鱗狀NSCLC人群帶來臨床獲益的前瞻性、雙盲3期研究。與化療組相比，信迪利單抗聯(lián)合化療組受試者的PFS顯著延長，耐受性特征良好。隨著隨訪時間的延長，信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗及化療展現(xiàn)出持續(xù)的PFS獲益。

       ORIENT-31研究的主要研究者，上海市胸科醫(yī)院腫瘤科陸舜教授表示：“ ORIENT-31研究是全球首 個證實PD-1抑制劑±貝伐珠單抗聯(lián)合化療能夠顯著延長EGFR-TKI治療失敗的EGFR突變非鱗狀NSCLC人群PFS的前瞻性、隨機，雙盲3期研究，具有劃時代意義。很高興ORIENT-31的分析結果能兩度登上國際權威雜志，也期待信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗及化療用于經(jīng)EGFR-TKI治療失敗的EGFR陽性非鱗狀非小細胞肺癌患者的適應癥獲批能為我國EGFR-TKI治療失敗的EGFR陽性NSCLC患者帶來全新治療選擇，改變現(xiàn)有治療標準。”

       信達生物制藥集團高級副總裁周輝博士表示：“ORINET-31作為全球首 個達到主要研究終點的PD-1抑制劑±貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療EGFR-TKI治療失敗的EGFR突變非鱗狀NSCLC人群的III期臨床研究，能相繼在《柳葉刀·腫瘤學》和《柳葉刀·呼吸病學》頂級期刊上發(fā)表，體現(xiàn)了對中國高質(zhì)量創(chuàng)新研究成果的認可，也是信達憑借卓越高效、扎實進取的新藥開發(fā)能力取得的又一里程碑。與此同時，基于ORIENT-31研究結果，我們期待信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗及化療用于經(jīng)表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制（EGFR-TKI）治療失敗的EGFR陽性非鱗狀非小細胞肺癌適應癥獲批，能給廣大EGFR突變的肺癌患者帶來新的希望。信達生物將一如既往圍繞未滿足臨床需求開展臨床研究，為中國和全球患者帶來更多有效的治療選擇。”

       關于ORIENT-31研究

       ORIENT-31研究是一項比較達伯 舒®（信迪利單抗注射液）聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗以及化療（培美曲塞和順鉑）用于經(jīng)EGFR-TKI治療進展的EGFR突變的局部晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌患者的有效性和安全性的隨機、雙盲、多中心三期臨床研究（ClinicalTrials.gov, NCT03802240）。主要研究終點為IRRC根據(jù)RECIST v1.1標準評估的無進展生存期，次要研究終點包括總生存期（OS）、研究者根據(jù)RECIST v1.1標準評估的無進展生存（PFS）、客觀緩解率（ORR）和安全性等。

       關于信迪利單抗

       信迪利單抗，中國商品名為達伯 舒®（信迪利單抗注射液），是信達生物制藥和禮來制藥共同合作研發(fā)的具有國際品質(zhì)的創(chuàng)新PD-1抑制劑藥物。信迪利單抗是一種人類免疫球蛋白G4（IgG4）單克隆抗體，能特異性結合T細胞表面的PD-1分子，從而阻斷導致腫瘤免疫耐受的 PD-1/程序性死亡受體配體1（Programmed Death-Ligand 1, PD-L1）通路，重新激活淋巴細胞的抗腫瘤活性，從而達到治療腫瘤的目的ii。目前有超過二十多個臨床研究（其中10多項是注冊臨床試驗）正在進行，以評估信迪利單抗在各類實體腫瘤和血液腫瘤上的抗腫瘤作用。

       關于達攸同®

       達攸同®為貝伐珠單抗注射液生物類似藥，又名重組抗VEGF人源化單克隆抗體注射液。VEGF是一種血管生成過程中重要的因子，在多數(shù)人類腫瘤內(nèi)皮細胞中過度病理表達?？筕EGF抗體，可以高親和力地選擇性結合VEGF，通過阻斷VEGF與其血管內(nèi)皮細胞表面上的受體結合，阻斷PI3K-Akt/PKB和Ras-Raf-MEK-ERK等信號通路的傳導，從而抑制血管內(nèi)皮細胞的生長、增殖、遷移以及血管新生，降低血管滲透性，阻斷腫瘤組織的血液供應，抑制腫瘤細胞的增殖和轉移，誘導腫瘤細胞凋亡，從而達到抗腫瘤的治療效果iii。在中國，達攸同®已獲批并納入國家醫(yī)保目錄用于治療包括晚期非小細胞肺癌、轉移性結直腸癌、成人復發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤、肝細胞癌、卵巢癌和宮頸癌在內(nèi)的七項適應癥。

       關于信達生物

       “始于信，達于行”，開發(fā)出老百姓用得起的高質(zhì)量生物藥，是信達生物的理想和目標。信達生物成立于2011年，致力于開發(fā)、生產(chǎn)和銷售腫瘤、自身免疫、代謝、眼科等重大疾病領域的創(chuàng)新藥物。2018年10月31日，信達生物制藥在香港聯(lián)合交易所有限公司主板上市，股票代碼：01801。

       自成立以來，公司憑借創(chuàng)新成果和國際化的運營模式在眾多生物制藥公司中脫穎而出。建立起了一條包括35個新藥品種的產(chǎn)品鏈，覆蓋腫瘤、自身免疫、代謝、眼科等多個疾病領域，其中7個品種入選國家“重大新藥創(chuàng)制”專項。公司已有 8個產(chǎn)品（信迪利單抗注射液，商品名：達伯 舒®，英文商標：TYVYT®；貝伐珠單抗生物類似藥，商品名：達攸同®，英文商標：BYVASDA®；阿達木單抗生物類似藥，商品名：蘇立信®，英文商標：SULINNO®；利妥昔單抗生物類似藥，商品名：達伯華®，英文商標：HALPRYZA®; 佩米替尼片，商品名：達伯坦®，英文商標：PEMAZYRE®; 奧雷巴替尼片，商品名：耐立克®; 雷莫西尤單抗，商品名：希冉擇®，英文商標：CYRAMZA®；塞 普替尼膠囊，商品名：睿妥®，英文商標：Retsevmo®）獲得批準上市， 3個品種在NMPA審評中，5個新藥分子進入III期或關鍵性臨床研究，另外還有19個新藥品種已進入臨床研究。

       信達生物已組建了一支具有國際先進水平的高端生物藥開發(fā)、產(chǎn)業(yè)化人才團隊，包括眾多海歸專家，并與美國禮來制藥、賽諾菲、Adimab、Incyte和MD Anderson 癌癥中心等國際合作方達成戰(zhàn)略合作。信達生物希望和大家一起努力，提高中國生物制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展水平，以滿足百姓用藥可及性和人民對生命健康美好愿望的追求。

       參考文獻：

       i. Lu S, Wu L, Jian H, et al. Sintilimab plus bevacizumab biosimilar IBI305 and chemotherapy for patients with EGFR-mutated non-squamous non-small-cell lung cancer who progressed on EGFR tyrosine-kinase inhibitor therapy (ORIENT-31): first interim results from a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;S1470-2045(22)00382-5. doi:10.1016/S1470-2045(22)00382-5.

       ii. Wang J, Fei K, Jing H, et al. Durable blockade of PD-1 signaling links preclinical efficacy of sintilimab to its clinical benefit. mAbs 2019;11(8): 1443-1451.

       iii. International Journal of Nanomedicine 2019:14 7643-7663