億帆醫(yī)藥股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“公司”）控股子公司億一生物制藥（北京）有限公司在研產(chǎn)品艾貝格司亭α注射液（中國(guó)商品名“億立舒®”，內(nèi)部研發(fā)代碼“F-627”，以下簡(jiǎn)稱(chēng)“億立舒”）用于成年非髓性惡性腫瘤患者在接受容易引起發(fā)熱性 中性粒細(xì)胞減少癥的骨髓抑制性抗癌藥物治療時(shí)，降低以發(fā)熱性 中性粒細(xì)胞減少癥為表現(xiàn)的感染發(fā)生率，于2023年5月9日收到國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“藥監(jiān)局”）簽發(fā)的《藥品注冊(cè)證書(shū)》?，F(xiàn)將相關(guān)情況公告如下：

       一、藥品注冊(cè)證書(shū)主要信息

       1、藥品名稱(chēng)：艾貝格司亭α注射液

       2、主要成分：人粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）雙分子和人免疫球 蛋白（hIgG2）Fc片段組成的重組融合蛋白【由中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞表達(dá)并純化得到】

       3、劑型：注 射劑

       4、申請(qǐng)事項(xiàng)：藥品注冊(cè)(境內(nèi)生產(chǎn))

       5、規(guī)格：20 mg (1.0 ml)/支（預(yù)充式注射器）

       6、注冊(cè)分類(lèi)：治療用生物制品

       7、藥品受理號(hào)：CXSS2200018國(guó)

       8、證書(shū)編號(hào)：2023S00641

       9、藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)：YBS00342023

       10、藥品有效期： 18個(gè)月

       11、藥品批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20230026

       12、藥品批準(zhǔn)文號(hào)有效期：至2028年05月05日

       13、包裝規(guī)格：每盒1支

       14、處方藥/非處方藥：處方藥

       15、上市許可持有人： 億一生物制藥（北京）有限公司

       16、生產(chǎn)企業(yè)：億一生物制藥（北京）有限公司

       17、審批結(jié)論：根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》及有關(guān)規(guī)定，經(jīng)審查，本品符合藥品注冊(cè)的有關(guān)要求，批準(zhǔn)注冊(cè)，適應(yīng)癥為“本品適用于成年非髓性惡性腫瘤患者在接受容易引起發(fā)熱性 中性粒細(xì)胞減少癥的骨髓抑制性抗癌藥物治療時(shí)，降低以發(fā)熱性 中性粒細(xì)胞減少癥為表現(xiàn)的感染發(fā)生率。本品不適用于造血干細(xì)胞移植的外周血祖細(xì)胞的動(dòng)員”，發(fā)給藥品注冊(cè)證書(shū)。

       二、藥品相關(guān)情況

       億立舒是基于控股子公司 Evive Biotech Ltd.（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“億一生物”）具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán) Di-KineTM雙分子技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)的治療用一類(lèi)生物制品新藥，是基于Fc融合蛋白技術(shù)，由 CHO細(xì)胞表達(dá)的 rhG-CSF二聚體，具有長(zhǎng)效和強(qiáng)效的生物學(xué)特點(diǎn)。目前億立舒主要應(yīng)用于預(yù)防及治療腫瘤患者在接受化療后出現(xiàn)嗜中性粒細(xì)胞減少癥，可使腫瘤化療患者嗜中性粒細(xì)胞迅速增殖和恢復(fù)，從而增強(qiáng)了免疫系統(tǒng)抵抗感染的能力，以防止患者在化療期間死于感染或者其他相關(guān)并發(fā)癥，也使得患者能完成完整的化療周期，取得更好的抗腫瘤治療效果。

       2018年1月，億一生物完成了億立舒首 個(gè)在美國(guó)及歐洲開(kāi)展的III期臨床試驗(yàn)（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“04 試驗(yàn)”），并達(dá)到預(yù)設(shè)主要療效終點(diǎn)，受試者耐受情況良好，安全性達(dá)到預(yù)期。2020年1月5日，億一生物收到在中國(guó)開(kāi)展的億立舒的III期臨床試驗(yàn)《統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)圖表合集》，統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，億立舒中國(guó) III 期臨床試驗(yàn)的有效性結(jié)果已全面達(dá)到臨床試驗(yàn)預(yù)設(shè)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，療效與對(duì)照藥品（原研進(jìn)口藥品重組人粒細(xì)胞集落刺激因子）相當(dāng)；2020年6月，億一生物收到在美國(guó)及歐洲開(kāi)展的第二個(gè)國(guó)際 III 期臨床試驗(yàn)（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“05 試驗(yàn)”）《統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)圖表合集》，結(jié)果顯示，第二個(gè)國(guó)際 III 期臨床試驗(yàn)成功達(dá)到預(yù)設(shè)主要療效終點(diǎn)和次要療效終點(diǎn)，藥物療效與對(duì)照藥品（美國(guó)安進(jìn)公司原研產(chǎn)品 Neulasta）相當(dāng)；2020年7月，公司完成了05試驗(yàn)有關(guān)免疫原性的中和抗體檢測(cè)，結(jié)果為陰性，標(biāo)志著無(wú)藥物相關(guān)的抗體產(chǎn)生；自此，億立舒國(guó)內(nèi)外開(kāi)展的I期、II期及III期臨床試驗(yàn)，均圓滿(mǎn)達(dá)到臨床試驗(yàn)預(yù)設(shè)目標(biāo)。2021年3月30日，億一生物就億立舒向美國(guó)食品藥品管理局（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“FDA”）提交了億立舒的生物制品許可申請(qǐng)(BLA)，并于 2021年5月27日收到FDA的受理函，正式接受億立舒的上市申請(qǐng)。

       2021年8月26日，公司、億一生物與中國(guó)生物制藥有限公司附屬公司正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“正大天晴”）及其全資子公司正大天晴藥業(yè)集團(tuán)南京順欣制藥有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“天晴南京順欣”）簽訂了《商業(yè)化合作協(xié)議》，約定將億立舒相關(guān)的在中國(guó)境內(nèi)的商業(yè)化權(quán)益獨(dú)家許可給天晴南京順欣，天晴南京順欣需向億一生物支付最高額不超過(guò) 21,000 萬(wàn)元的許可費(fèi)，以及分級(jí)的凈銷(xiāo)售額提成費(fèi)。

       2021年9月30日，億一生物收到歐洲藥品管理局（以下簡(jiǎn)稱(chēng)：“EMA”）簽發(fā)的關(guān)于億立舒上市許可申請(qǐng)受理函，并進(jìn)入審評(píng)程序。

       2022年2月23日，公司收到藥監(jiān)局簽發(fā)的億立舒境內(nèi)生產(chǎn)藥品注冊(cè)上市許可申請(qǐng)《受理通知書(shū)》。

       2022年3月31日，公司收到FDA的郵件通知，因旅行限制，F(xiàn)DA將推遲億立舒上市申請(qǐng)批復(fù)，直到現(xiàn)場(chǎng)檢查完成，2023年4月，公司收到FDA郵件通知，預(yù)計(jì) 2023 年 6 月將對(duì)億立舒生產(chǎn)場(chǎng)地億一生物制藥（北京）有限公司進(jìn)行GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查。

       2022年6月，為更好的履行與正大天晴及其子公司簽訂的《商業(yè)化合作協(xié)議》，經(jīng)交易各方友好協(xié)商，共同簽署了《商業(yè)化合作協(xié)議之補(bǔ)充協(xié)議》，本次補(bǔ)充協(xié)議約定，正大天晴南京順欣將F-627 MAH轉(zhuǎn)移里程碑付款增加人民幣3200萬(wàn)，由4,000萬(wàn)變更為7,200萬(wàn)。

       三、藥品的其他情況

       根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局核準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)及億立舒在中國(guó)、歐洲及美國(guó)分別開(kāi)展的三項(xiàng) III 期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在一些具有臨床意義的指標(biāo)上，億立舒臨床療效優(yōu)于臨床上原研短效升白藥（非格司亭）和長(zhǎng)效升白藥（培非格司亭 Neulasta）。在中國(guó)完成的關(guān)鍵性 III 期臨床試驗(yàn)（試驗(yàn) 1）中，接受億立舒治療的病人在 4 個(gè)化療周期的中性粒細(xì)胞最低值高于原研非格司亭對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 同時(shí)，第 3 化療周期 4 級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率、3級(jí)和4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率低于原研非格司亭對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在美國(guó)和歐洲完成的兩個(gè)關(guān)鍵性III期臨床試驗(yàn)（試驗(yàn) 2 和試驗(yàn) 3）中，億立舒在每個(gè)化療周期的第 2 天 （化療結(jié)束 24 小時(shí)后）皮下注射，臨床療效和安全性與臨床上原研長(zhǎng)效升白藥（培非格司亭 Neulasta）相似，提示億立舒可以在化療結(jié)束后更短的時(shí)間內(nèi)給藥，從而提高病人的依從性，有助于減少病人住院治療時(shí)間，并降低治療費(fèi)用。

       根據(jù)IQVIA數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2022年G-CSF全球市場(chǎng)份額為60.2億美元，主要以美國(guó)安進(jìn)公司原研產(chǎn)品 Neulasta 為主。截止本報(bào)告披露日，美國(guó)已上市產(chǎn)品除安進(jìn)公司原研產(chǎn)品 Neulasta 外，還有多個(gè)類(lèi)似物，分別為Fulphila、Udenyca、Ziextenzo、Nyvepria、Fylnetra 等。

       根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2021年中國(guó)G-CSF市場(chǎng)規(guī)模約97.2億人民幣，2022上半年約47.6億人民幣，其中長(zhǎng)效市場(chǎng)占比約70%。截止本報(bào)告披露日，長(zhǎng)效G-CSF主要有4家，分別為石藥集團(tuán)百克(山東)生物制藥有限公司、齊魯制藥有限公司、江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司及山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司。

       截至本報(bào)告披露日，公司對(duì)億立舒累計(jì)研發(fā)資金投入約12.64億元。

       四、對(duì)公司的影響

       本次億立舒國(guó)內(nèi)藥品注冊(cè)證書(shū)的取得，是公司踐行“創(chuàng)新、國(guó)際化”戰(zhàn)略里程碑的有利事件，也是公司業(yè)務(wù)轉(zhuǎn)型升級(jí)不斷落地的里程碑事件。證明了億一生物及公司已具備獨(dú)立完成創(chuàng)新生物藥立項(xiàng)、研發(fā)、臨床、注冊(cè)申報(bào)、生產(chǎn)及商業(yè)化的能力，并形成一套完整且成熟的體系，有利于億一生物及公司后續(xù)創(chuàng)新生物藥的持續(xù)開(kāi)發(fā)和成果轉(zhuǎn)化。同時(shí)也為即將到來(lái)的FDA和EMA的現(xiàn)場(chǎng)核查和最終獲批提供了寶貴經(jīng)驗(yàn)，增強(qiáng)了信心，為盡快實(shí)現(xiàn)億立舒創(chuàng)新成果全球化奠定了基礎(chǔ)。

       億立舒是目前全球G-CSF治療藥品中既與長(zhǎng)效原研產(chǎn)品，也與短效原研產(chǎn)品進(jìn)行頭對(duì)頭對(duì)比臨床研究并達(dá)到預(yù)設(shè)目標(biāo)并實(shí)現(xiàn)中國(guó)、美國(guó)、歐洲同步申報(bào)上市的在研產(chǎn)品，其作為非PEG修飾的長(zhǎng)效G-CSF，主要優(yōu)勢(shì)為工藝創(chuàng)新、療效可靠，安全性好，便利性佳等。公司于2021年8月與正大天晴及其全資子公司天晴南京順欣簽訂了《商業(yè)化合作協(xié)議》，本次國(guó)內(nèi)藥品證書(shū)的取得，公司將借助正大天晴及中國(guó)生物制藥在腫瘤領(lǐng)域強(qiáng)有力的商業(yè)化資源、經(jīng)驗(yàn)與能力，快速打開(kāi)億立舒在中國(guó)境內(nèi)的市場(chǎng)，實(shí)現(xiàn)其中國(guó)境內(nèi)商業(yè)化價(jià)值，惠及中國(guó)更多腫瘤患者，也將對(duì)億一生物及公司經(jīng)營(yíng)業(yè)績(jī)產(chǎn)生積極影響。