2023年5月10日，禮來(lái)制藥和信達(dá)生物制藥集團(tuán)共同宣布，由雙方聯(lián)合開(kāi)發(fā)的創(chuàng)新藥物PD-1抑制劑達(dá)伯 舒®（信迪利單抗注射液）獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，聯(lián)合貝伐珠單抗、培美曲塞和順鉑，用于經(jīng)表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療失敗的EGFR基因突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的治療。達(dá)伯 舒®（信迪利單抗注射液）成為全球首 個(gè)獲批用于經(jīng)EGFR-TKI治療失敗的EGFR陽(yáng)性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的PD-1抑制劑，實(shí)現(xiàn)了EGFR陽(yáng)性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌在免疫治療領(lǐng)域的"零突破"。

       此次新適應(yīng)癥的獲批主要基于一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心、前瞻性Ⅲ期臨床研究（ORIENT-31，NCT03802240）-- 信迪利單抗±貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞和順鉑，治療經(jīng)表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療失敗的EGFR突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細(xì)胞肺癌的分析結(jié)果。

       截至第二次期中分析，在意向治療（ITT）人群中，基于獨(dú)立影像評(píng)估委員會(huì)（IRRC）評(píng)估，信迪利單抗（達(dá)伯 舒®）+貝伐珠單抗（達(dá)攸同®）聯(lián)合化療組（以下簡(jiǎn)稱：雙 達(dá)聯(lián)合化療組）較標(biāo)準(zhǔn)化療組在中位無(wú)進(jìn)展生存（mPFS）方面獲得顯著且具有臨床意義的延長(zhǎng)( 7.2月 vs 4.3月，P<0.0001）。在次要終點(diǎn)客觀緩解率（ORR）和緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）上，雙 達(dá)聯(lián)合化療組較化療組均有提高，與主要終點(diǎn)獲益結(jié)論一致。安全性特征與既往報(bào)道的信迪利單抗、貝伐珠單抗相關(guān)臨床研究結(jié)果一致，無(wú)新的安全性信號(hào)。

       ORIENT-31研究的第一次期中分析結(jié)果已于2022年07月28日發(fā)表于《柳葉刀·腫瘤學(xué)》（The Lancet Oncology）[1]。第二次期中分析結(jié)果已于2023年5月5日發(fā)表于《柳葉刀·呼吸醫(yī)學(xué)》（The Lancet Respiratory Medicine）[2]。

       ORIENT-31研究的主要研究者，上海市胸科醫(yī)院腫瘤科陸舜教授表示： "與西方人群顯著不同，我國(guó)約一半非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者具有EGFR突變，盡管可從EGFR-TKI治療中獲益。但是，目前EGFR-TKI治療進(jìn)展后選擇十分有限、療效不令人滿意，臨床上迫切需要新的治療選擇[3]。ORIENT-31研究是全球首 個(gè)證實(shí)PD-1抑制劑±貝伐珠單抗聯(lián)合化療能夠顯著延長(zhǎng)EGFR-TKI治療失敗的EGFR突變非鱗NSCLC人群PFS的前瞻性、隨機(jī)，雙盲3期研究，具有劃時(shí)代意義。此外，與標(biāo)準(zhǔn)含鉑化療相比，信迪利單抗和貝伐珠單抗聯(lián)合化療提高了患者客觀緩解率、緩解持續(xù)時(shí)間，在顯示生存獲益趨勢(shì)的同時(shí)，生活質(zhì)量有一定程度的獲益。該適應(yīng)癥獲批為我國(guó)EGFR-TKI治療失敗的NSCLC患者帶來(lái)全新治療選擇，極大惠及EGFR突變患者，改變現(xiàn)有治療標(biāo)準(zhǔn)。"

       禮來(lái)中國(guó)總裁兼總經(jīng)理貝櫟銘先生表示："自2018年起，達(dá)伯 舒®（信迪利單抗注射液）已連續(xù)獲批包括鱗狀及非鱗狀非小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌、胃腺癌、食管鱗癌、與經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤在內(nèi)的6大適應(yīng)癥且均已被納入國(guó)家醫(yī)保目錄，為中國(guó)數(shù)百萬(wàn)癌癥患者帶來(lái)福音。很高興看到達(dá)伯 舒®（信迪利單抗注射液）又一適應(yīng)癥的獲批，實(shí)現(xiàn)了EGFR陽(yáng)性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌免疫治療領(lǐng)域的‘零突破'，為更多中國(guó)晚期EGFR-TKI治療失敗的EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者帶來(lái)創(chuàng)新免疫治療選擇。達(dá)伯 舒®（信迪利單抗注射液）是我們與本土領(lǐng)先的生物制藥公司信達(dá)生物合作的最 佳見(jiàn)證。未來(lái)，我們將繼續(xù)探索多元化的合作模式，讓更多的創(chuàng)新藥物盡早惠及中國(guó)腫瘤患者，為擘畫(huà)‘健康中國(guó)2030'的宏偉藍(lán)圖持續(xù)貢獻(xiàn)力量。"

       禮來(lái)全球高級(jí)副總裁，禮來(lái)中國(guó)藥物開(kāi)發(fā)及醫(yī)學(xué)事務(wù)中心負(fù)責(zé)人王莉博士表示: "ORIENT-31研究是全球首 個(gè)在EGFR陽(yáng)性肺癌患者中證實(shí)有獲益的免疫治療的研究，截至目前兩次期中分析均取得了令人可喜的臨床結(jié)果，有望打破EGFR-TKI耐藥困境，為經(jīng)EGFR-TKI治療失敗的EGFR陽(yáng)性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者提供全新的治療選擇。達(dá)伯 舒®（信迪利單抗注射液）新適應(yīng)癥的獲批，也為中國(guó)晚期EGFR-TKI治療失敗的EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者帶來(lái)新的生存希望。"

       信達(dá)生物制藥創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)兼首席執(zhí)行官俞德超博士表示："免疫治療在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的NSCLC患者上一直鮮有突破。然而，越是充滿挑戰(zhàn)，越需要知重負(fù)重、攻堅(jiān)克難。信達(dá)生物秉承‘開(kāi)發(fā)出老百姓用得起的高質(zhì)量生物藥'的使命，與中國(guó)患者、研究者攜手完成ORIENT-31研究。達(dá)伯 舒®聯(lián)合貝伐珠單抗及化療方案獲批是目前我國(guó)首 個(gè)批準(zhǔn)用于EGFR陽(yáng)性NSCLC患者的免疫聯(lián)合療法，信達(dá)生物將繼續(xù)努力，深耕創(chuàng)新，為實(shí)現(xiàn)‘健康中國(guó)2030'添磚加瓦，為推進(jìn)健康中國(guó)建設(shè)貢獻(xiàn)‘信達(dá)力量'。"

       信達(dá)生物制藥集團(tuán)高級(jí)副總裁周輝博士表示："肺癌是我國(guó)死亡率最高、發(fā)病率最高的惡性腫瘤[4]，是我國(guó)面臨的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題，具有巨大的未滿足臨床需求。達(dá)伯 舒®聯(lián)合貝伐珠單抗及化療用于經(jīng)表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制（EGFR-TKI）治療失敗的EGFR突變非鱗狀非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥獲批是本產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的又一重要里程碑，給廣大EGFR突變的肺癌患者帶來(lái)新的希望。信達(dá)生物將一如既往圍繞未滿足臨床需求開(kāi)展臨床研究，為中國(guó)和全球患者帶來(lái)更多有效的治療選擇。"

       關(guān)于ORIENT-31研究

       ORIENT-31研究是一項(xiàng)比較達(dá)伯 舒®（信迪利單抗注射液）聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗以及化療用于經(jīng)EGFR-TKI治療進(jìn)展的EGFR突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細(xì)胞肺癌患者的有效性和安全性的隨機(jī)、雙盲、多中心三期臨床研究（ClinicalTrials.gov, NCT03802240）。主要研究終點(diǎn)為IRRC根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期，次要研究終點(diǎn)包括總生存期（OS）、研究者根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存（PFS）、客觀緩解率（ORR）和安全性等。

       關(guān)于信迪利單抗

       信迪利單抗，中國(guó)商品名為達(dá)伯 舒®（信迪利單抗注射液），是信達(dá)生物制藥和禮來(lái)制藥共同合作研發(fā)的具有國(guó)際品質(zhì)的創(chuàng)新PD-1抑制劑藥物。信迪利單抗是一種人類免疫球蛋白G4（IgG4）單克隆抗體，能特異性結(jié)合T細(xì)胞表面的PD-1分子，從而阻斷導(dǎo)致腫瘤免疫耐受的 PD-1/程序性死亡受體配體1（Programmed Death-Ligand 1, PD-L1）通路，重新激活淋巴細(xì)胞的抗腫瘤活性，從而達(dá)到治療腫瘤的目的[5]。目前有超過(guò)二十多個(gè)臨床研究（其中10多項(xiàng)是注冊(cè)臨床試驗(yàn)）正在進(jìn)行，以評(píng)估信迪利單抗在各類實(shí)體腫瘤和血液腫瘤上的抗腫瘤作用。

       信迪利單抗已在中國(guó)獲批七項(xiàng)適應(yīng)癥，其中前六項(xiàng)納入2022版國(guó)家醫(yī)保目錄，醫(yī)保目錄中描述的協(xié)議期內(nèi)醫(yī)保目錄描述的限定支付范圍包括：

       • 不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌的一線治療；

       • 不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃及胃食管交界處腺癌的一線治療；

       • 表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療；

       • 不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線治療；

       • 既往未接受過(guò)系統(tǒng)治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌的一線治療；

       • 至少經(jīng)過(guò)二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的治療。

       另外， 信迪利單抗已獲批聯(lián)合貝伐珠單抗、培美曲塞和順鉑，用于經(jīng)表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療失敗的EGFR基因突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的治療。

       信迪利單抗另有兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)達(dá)到研究終點(diǎn)，包括：

       • 單藥用于晚期/轉(zhuǎn)移性食管鱗癌二線治療的二期臨床研究；

       • 單藥用于含鉑化療失敗的晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌二線治療的三期臨床研究。

       聲明：以上2項(xiàng)適應(yīng)癥尚未在中國(guó)大陸獲批，禮來(lái)不推薦任何未獲批的藥品/適應(yīng)癥使用

       關(guān)于禮來(lái)制藥與信達(dá)生物的戰(zhàn)略合作

       禮來(lái)制藥與信達(dá)生物于2015年3月達(dá)成了一項(xiàng)生物技術(shù)藥物開(kāi)發(fā)合作，該合作亦是迄今為止中國(guó)生物制藥企業(yè)與跨國(guó)藥企之間最大的合作之一。根據(jù)合作條款，信達(dá)生物和禮來(lái)制藥將在中國(guó)共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化包括達(dá)伯 舒®（信迪利單抗注射液）在內(nèi)的腫瘤藥物。2015年10月，雙方宣布再次拓展已建立的藥物開(kāi)發(fā)合作，增加三個(gè)新型腫瘤治療抗體。2019年8月，雙方合作擴(kuò)展至糖尿病領(lǐng)域，信達(dá)生物獲授權(quán)在中國(guó)開(kāi)發(fā)和商業(yè)化禮來(lái)的一個(gè)潛在全球最 佳新型臨床階段糖尿病藥物。這三次與禮來(lái)制藥的合作標(biāo)志著信達(dá)生物已建立起一個(gè)由中國(guó)創(chuàng)新藥企與全球制藥巨頭之間的全面戰(zhàn)略合作，其范圍涵蓋新藥研發(fā)，臨床研究，生產(chǎn)質(zhì)量和市場(chǎng)銷售等。2020年8月，禮來(lái)制藥與信達(dá)生物宣布擴(kuò)大信迪利單抗的戰(zhàn)略合作。2022年3月，禮來(lái)制藥宣布深化與信達(dá)生物在腫瘤領(lǐng)域的戰(zhàn)略合作，禮來(lái)授予信達(dá)生物希冉擇®（雷莫西尤單抗）和睿妥®（塞 普替尼）在中國(guó)大陸獲批后獨(dú)家商業(yè)化權(quán)利，以及授予信達(dá)生物享有Pirtobrutinib未來(lái)在中國(guó)大陸商業(yè)化權(quán)利的優(yōu)先談判權(quán)。

       關(guān)于禮來(lái)制藥

       禮來(lái)制藥是一家從事藥品研發(fā)、生產(chǎn)和銷售的醫(yī)藥公司，致力于通過(guò)創(chuàng)新改善人類健康水平。禮來(lái)制藥誕生于一個(gè)多世紀(jì)之前，于1876年由禮來(lái)上校在美國(guó)印第安納州創(chuàng)立，公司創(chuàng)始人致力于生產(chǎn)高質(zhì)量的藥品以滿足切實(shí)的醫(yī)療需求。今天，我們?nèi)匀粓?zhí)著于這一使命，并基于此開(kāi)展工作。在全球范圍內(nèi)，我們的員工始終努力研發(fā)能為人類生活帶來(lái)改變的藥物，并將其提供給那些切實(shí)所需的患者。不僅如此，我們還致力于改善公眾對(duì)于疾病的理解、并更好地開(kāi)展疾病管理，同時(shí)通過(guò)投身于慈善事業(yè)和志愿者活動(dòng)回饋社會(huì)。禮來(lái)本著"植根中國(guó)，造福中國(guó)"的理念，著力拓展在華業(yè)務(wù)，在糖尿病、腫瘤、免疫、疼痛和神經(jīng)退行性疾病等領(lǐng)域居領(lǐng)先地位。如果需要了解更多關(guān)于禮來(lái)制藥的信息，請(qǐng)登錄：www.lilly.com。

       關(guān)于信達(dá)生物

       "始于信，達(dá)于行"，開(kāi)發(fā)出老百姓用得起的高質(zhì)量生物藥，是信達(dá)生物的理想和目標(biāo)。信達(dá)生物成立于2011年，致力于開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和銷售腫瘤、自身免疫、代謝、眼科等重大疾病領(lǐng)域的創(chuàng)新藥物。2018年10月31日，信達(dá)生物制藥在香港聯(lián)合交易所有限公司主板上市，股票代碼：01801。

       自成立以來(lái)，公司憑借創(chuàng)新成果和國(guó)際化的運(yùn)營(yíng)模式在眾多生物制藥公司中脫穎而出。建立起了一條包括35個(gè)新藥品種的產(chǎn)品鏈，覆蓋腫瘤、自身免疫、代謝、眼科等多個(gè)疾病領(lǐng)域，其中7個(gè)品種入選國(guó)家"重大新藥創(chuàng)制"專項(xiàng)。公司已有 8個(gè)產(chǎn)品（信迪利單抗注射液，商品名：達(dá)伯 舒®，英文商標(biāo)：TYVYT®；貝伐珠單抗生物類似藥，商品名：達(dá)攸同®，英文商標(biāo)：BYVASDA®；阿達(dá)木單抗生物類似藥，商品名：蘇立信®，英文商標(biāo)：SULINNO®；利妥昔單抗生物類似藥，商品名：達(dá)伯華®，英文商標(biāo)：HALPRYZA®; 佩米替尼片，商品名：達(dá)伯坦®，英文商標(biāo)：PEMAZYRE®; 奧雷巴替尼片，商品名：耐立克®; 雷莫西尤單抗，商品名：希冉擇®，英文商標(biāo)：CYRAMZA®；塞 普替尼膠囊，商品名：睿妥®，英文商標(biāo)：Retsevmo®）獲得批準(zhǔn)上市， 3個(gè)品種在NMPA審評(píng)中，5個(gè)新藥分子進(jìn)入III期或關(guān)鍵性臨床研究，另外還有19個(gè)新藥品種已進(jìn)入臨床研究。

       信達(dá)生物已組建了一支具有國(guó)際先進(jìn)水平的高端生物藥開(kāi)發(fā)、產(chǎn)業(yè)化人才團(tuán)隊(duì)，包括眾多海歸專家，并與美國(guó)禮來(lái)制藥、賽諾菲、Adimab、Incyte和MD Anderson 癌癥中心等國(guó)際合作方達(dá)成戰(zhàn)略合作。信達(dá)生物希望和大家一起努力，提高中國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展水平，以滿足百姓用藥可及性和人民對(duì)生命健康美好愿望的追求。

       參考文獻(xiàn)

       [1] Lu S, Wu L, Jian H, et al. Sintilimab plus bevacizumab biosimilar IBI305 and chemotherapy for patients with EGFR-mutated non-squamous non-small-cell lung cancer who progressed on EGFR tyrosine-kinase inhibitor therapy (ORIENT-31): first interim results from a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol.2022;S1470-2045(22)00382-5. doi:10.1016/S1470-2045(22)00382-5.

       [2] Lu S, Lin, Wu, et al. Sintilimab plus chemotherapy for patients with EGFR-mutated non-squamous non-small-cell lung cancer with disease progression after EGFR tyrosine-kinase inhibitor therapy (ORIENT-31): second interim analysis from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Respir Med May 5, 2023. doi:10.1016/S2213-2600(23)00135-2.

       [3] Chen P, Liu Y, Wen Y, et al. Non–small cell lung cancer in China[J]. Cancer Communications, 2022, 42(10): 937-970.

       [4] Zheng R, Zhang S, Wang S, et al. Lung cancer incidence and mortality in China: updated statistics and an overview of temporal trends from 2000 to 2016[J]. Journal of the National Cancer Center, 2022.

       [5] Wang J, Fei K, Jing H, et al. Durable blockade of PD-1 signaling links preclinical efficacy of sintilimab to its clinical benefit. mAbs 2019;11(8): 1443-1451.