• 相關(guān)數(shù)據(jù)在美國基因和細胞治療學(xué)會(ASGCT) 年會上公布
2023年5月18日，北?？党芍扑幱邢薰拘?，根據(jù)北海康成與馬薩諸塞州立大學(xué)醫(yī)學(xué)院（UMass Chan Medical School）研究協(xié)議開發(fā)的新型第二代基因療法的數(shù)據(jù)于美國加利福尼亞州洛杉磯舉辦的第 26 屆ASGCT年會上以海報形式公布。
在題為「低劑量腦室內(nèi)給藥的二代AAV基因療法在脊髓性肌肉萎縮癥小鼠模型中實現(xiàn)了高效且無毒 性的運動功能恢復(fù)」 (“Low-dose intracerebroventricular delivery of a second-generation AAV gene therapy for spinal muscular atrophy achieves efficient and toxicity-free motor function rescue in mice”)的研究中，研究人員報告了一種新型的第二代hSMN1-AAV基因療法。該療法載體由內(nèi)源性SMN1啟動子和密碼子優(yōu)化后的人源SMN1基因組成。在脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）的小鼠模型中，當通過側(cè)腦室內(nèi)（ICV）給藥后，疾病小鼠的壽命和運動功能評估指標優(yōu)于基準載體治療的小鼠。基準載體的設(shè)計與目前世界上唯一獲批的治療SMA的基因療法載體相同。此外，與基準療法治療的小鼠相比，二代基因療法在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）尤其是運動神經(jīng)元中的SMN蛋白表達水平更高，而在外周組織中的表達更低。
具體而言，研究人員通過側(cè)腦室注射將兩種使用不同衣殼蛋白的二代載體與基準載體進行了比較，劑量組分為高劑量（3.3x10^13 vg/kg）和低劑量（1.1x10^13 vg/kg）組。這些劑量是此前報道的靜脈注射（IV）研究中所使用劑量的十分之一。在高劑量組，經(jīng)過二代載體和基準載體治療的小鼠小組在90天研究期結(jié)束時均達到100%的存活率；而在低劑量下，兩個經(jīng)過二代載體治療的小組的存活率均高于基準載體治療組。不論劑量如何，經(jīng)過二代載體治療的小鼠在翻正反射方面的改善速度更快。藥物注射后第9天，其反應(yīng)時間即達到與健康對照組相當?shù)乃?，而基準載體治療的小鼠則為第11天。相比于基準載體治療的小鼠，在高劑量組中，二代載體治療的小鼠在90天后的滾輪跑步機實驗中的表現(xiàn)顯著優(yōu)越（p=0.043），而且兩個劑量組的二代載體治療的小鼠在網(wǎng)格測試中改善速度也更快。重要的是，與基準載體相比，二代載體在靶向組織特別是CNS中有較高的SMN蛋白表達，并同時在非靶向組織中有較低表達，更接近健康對照組小鼠組織內(nèi)的蛋白表達水平。并且，在疾病易感細胞類型中也觀察到了二代載體優(yōu)越的基因表達，包括脊髓中的ChAT陽性運動神經(jīng)元。
此外，由于有報道稱AAV基因療法與脊根神經(jīng)節(jié)（DRG）毒 性有某種關(guān)聯(lián)，研究人員評估了SMA小鼠脊根神經(jīng)節(jié)中的基因表達情況。在二代基因療法ICV高劑量組注射后的第90天，研究人員沒有發(fā)現(xiàn)與高水平SMN蛋白表達相關(guān)的脊根神經(jīng)節(jié)毒 性的任何證據(jù)。在另一項研究中，研究人員對健康小鼠進行了超高劑量（1.1x10^14 vg/kg）的ICV注射。與基準療法相比，二代基因療法在注射一年后仍保持了高水平的SMN蛋白表達，證明了該療法的持久性療效。并且，研究人員也未發(fā)現(xiàn)與長期高水平SMN表達相關(guān)的脊根神經(jīng)節(jié)毒 性的任何跡象，小鼠均擁有正常的雙掌互握反應(yīng)和脊根神經(jīng)節(jié)形態(tài)。
馬薩諸塞州立大學(xué)醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)及生理系統(tǒng)副教授、該研究的首席作者謝軍博士表示：“靜脈輸注基因療法已成功用于治療SMA 1型患兒，但治療年長患者將面臨挑戰(zhàn)，因為他們需要更多的病毒載體或存在抗AAV抗體。我們的二代hSMN1-AAV載體通過直接遞送至中樞神經(jīng)系統(tǒng)將為更多SMA患者提供基因治療的可能性。”
北?？党筛笨偛?、基因療法研究負責人Jason West博士表示：“在動物模型中使用CAN203進行低劑量的ICV輸注產(chǎn)生了更具靶向性的SMN蛋白表達分布。這使其有可能成為一種更安全、更有效的基因療法，并有潛力在直接輸送到中樞神經(jīng)的情況下用于各年齡段的SMA患者。我們很高興將CAN203從概念驗證非臨床研究推進到IND授權(quán)研究的階段。”
馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院
作為馬薩諸塞大學(xué)系統(tǒng)下的五個校區(qū)之一，馬薩諸塞UMass Chan醫(yī)學(xué)院由陳曾熙醫(yī)學(xué)院（T.H. Chan Medical School）、晨興生物醫(yī)學(xué)科學(xué)研究生院（Morningside Graduate School of Biomedical Sciences）、譚清芬護理學(xué)研究生院 (Tan Chingfen Graduate School of Nursing）、UMass Chan 醫(yī)學(xué)院公共服務(wù)咨詢部門ForHealth Consulting和MassBiologics組成。MassBiologics 是美國唯一一家非營利性、FDA許可的疫 苗、生物制品和病毒載體基因治療制造商。UMass Chan 的使命是通過在教育、研究、醫(yī)療保健交付和公共服務(wù)方面的領(lǐng)先及創(chuàng)新，推進麻省和世界各地不同區(qū)域的健康福祉。在這一過程中，UMass Chan 已成為世界一流研究機構(gòu)和初級護理教育的領(lǐng)導(dǎo)者，并連續(xù)多年被美國新聞與世界報道雜志評為初級護理前10%醫(yī)學(xué)院。作為全美排名前50的醫(yī)學(xué)院之一，UMass Chan每年吸引超過3億美元的研究資金。2021年，該醫(yī)學(xué)院獲得了晨興基金會（The Morningside Foundation）1.75億美元的捐贈，并更名為UMass Chan Medical School。
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北?？党芍扑幱邢薰荆ㄒ韵潞喎Q“北海康成”，股票代碼1228.HK）是一家在中國領(lǐng)先并專注罕見疾病領(lǐng)域的全球化的生物制藥公司，致力于創(chuàng)新療法的研究、開發(fā)和商業(yè)化。公司目前擁有14個具有可觀市場潛力的藥物資產(chǎn)組合，其中包括三種已獲批上市產(chǎn)品和11個在研藥物。這些產(chǎn)品均針對一些較普遍的罕見疾病和罕見腫瘤適應(yīng)癥，比如亨特綜合征和其他溶酶體貯積癥、補體介導(dǎo)的疾病、血友病A、代謝紊亂、罕見的膽汁淤積性肝病、神經(jīng)肌肉疾病以及膠質(zhì)母細胞瘤。
北?？党傻男乱淮蚣夹g(shù)研發(fā)中心實驗室正在開發(fā)針對罕見遺傳病，包括龐貝氏癥、法布雷病、脊髓性肌萎縮癥（SMA）和其他神經(jīng)肌肉疾病的新型及潛在治愈性的基因療法，并與世界領(lǐng)先的研究人員和生物技術(shù)公司合作。來自 SMA 基因治療的動物數(shù)據(jù)已在美國基因和細胞治療學(xué)會 (ASGCT)、歐洲基因和細胞治療學(xué)會 (ESGCT) 以及世界肌肉組織大會上發(fā)表。
公司的全球合作伙伴包括不限于 Apogenix、GC Pharma、Mirum、藥明生物、Privus、UMass Chan醫(yī)學(xué)院、華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)部和Scriptr Global 等。
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