現(xiàn)實(shí)版阿凡達(dá)！類(lèi)器官技術(shù)，如何將「替身」試藥變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)？

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作者：費(fèi)翔來(lái)源：藥智網(wǎng)

2023-05-19

目前，全球存在七千多種罕見(jiàn)疾病，但由于缺乏動(dòng)物模型，正在積極研究的只有約四百種。隨著類(lèi)器官及其芯片技術(shù)的出現(xiàn)，有望取代臨床前動(dòng)物模型，能對(duì)已擁有臨床安全數(shù)據(jù)的“老藥”進(jìn)行評(píng)估，為支持新適應(yīng)癥提供療效證據(jù)。

電影《阿凡達(dá)》里，人類(lèi)為取得潘多拉星球的資源，以人類(lèi)與納美人（潘多拉星球土著）的DNA混血，培養(yǎng)出身高近3米的阿凡達(dá)，受人類(lèi)意識(shí)控制，被派往潘多拉星球做臥底。

導(dǎo)演卡梅隆以十年磨一劍的精神，為大眾奉上了視覺(jué)盛宴，與奇妙的科幻世界。

殊不知，曾經(jīng)經(jīng)典科幻電影里的炫酷，正慢慢被科學(xué)家變成現(xiàn)實(shí)：孜孜不倦的科學(xué)家們，正打造現(xiàn)實(shí)版阿凡達(dá)“替身”，完成體外試藥，以加速藥物研發(fā)進(jìn)程。

這就是類(lèi)器官技術(shù)。

從類(lèi)器官到類(lèi)器官芯片，體外“阿凡達(dá)”助力新藥研發(fā)，正在成為現(xiàn)實(shí)。

缺乏動(dòng)物模型，

催生類(lèi)器官技術(shù)

目前，全球存在七千多種罕見(jiàn)疾病，但由于缺乏動(dòng)物模型，正在積極研究的只有約四百種。

隨著類(lèi)器官及其芯片技術(shù)的出現(xiàn)，有望取代臨床前動(dòng)物模型，能對(duì)已擁有臨床安全數(shù)據(jù)的“老藥”進(jìn)行評(píng)估，為支持新適應(yīng)癥提供療效證據(jù)。

類(lèi)器官是通過(guò)提取干細(xì)胞，并在一個(gè)特定的環(huán)境中生長(zhǎng)，模仿它們要模擬的器官條件而產(chǎn)生的，在允許細(xì)胞自我組織并發(fā)展后，成類(lèi)似器官的三維結(jié)構(gòu)。

目前，該技術(shù)已被開(kāi)發(fā)用于各種器官，包括腸道、肝臟、腎臟和大腦，已被用于研究這些器官的發(fā)展，以及疾病對(duì)其的影響。

類(lèi)器官的培養(yǎng)

圖1 類(lèi)器官的培養(yǎng)

圖片來(lái)源：參考論文7

類(lèi)器官芯片則不同，是一種模擬人體器官功能的微型生物反應(yīng)器，可以用于藥物篩選、毒理學(xué)研究和疾病模型構(gòu)建等領(lǐng)域。

1907年，貝克卡羅來(lái)納大學(xué)教授威爾遜發(fā)現(xiàn)，機(jī)械分離的海綿細(xì)胞可以重新組裝并自組織成具有正常功能的新海綿生物。他的研究成果發(fā)表于1910年，成為最早的“類(lèi)器官”概念的原型。

此后，干細(xì)胞技術(shù)的快速發(fā)展，為類(lèi)器官研究帶來(lái)了關(guān)鍵機(jī)遇。

荷蘭的Hans Clevers團(tuán)隊(duì)，于2009年在體外將腸道干細(xì)胞，培養(yǎng)成為“迷你腸道”結(jié)構(gòu)，即“類(lèi)器官”，這是生命科學(xué)及醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的里程碑式突破。

2022年2月，類(lèi)器官芯片在臨床前研究的應(yīng)用已經(jīng)達(dá)到了一個(gè)新的里程碑：FDA首次完全基于在人類(lèi)器官芯片研究中獲得的臨床前療效數(shù)據(jù)，與已有的安全性數(shù)據(jù)相結(jié)合，批準(zhǔn)了賽諾菲補(bǔ)體C1s蛋白靶向抗體藥物Sutimlimab。

下圖是使用3D打印技術(shù)以及塑料材料制造的不同類(lèi)型的器官芯片。這些芯片的設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu)，可以模擬人體器官的特定功能和機(jī)械變形，具有廣泛的應(yīng)用潛力，可用于疾病建模、藥物開(kāi)發(fā)、組織再生等領(lǐng)域。

類(lèi)器官芯片

圖2 類(lèi)器官芯片

圖片來(lái)源：參考資料文7整理

另外，腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療檢測(cè)技術(shù)，主要包括3D腫瘤類(lèi)器官模型技術(shù)、基因檢測(cè)法和PDX（小鼠）模型（人源腫瘤異種移植）。

其中，3D腫瘤類(lèi)器官模型技術(shù)和PDX模型，是從患者的腫瘤組織建立活的腫瘤模型，屬于功能性檢測(cè)技術(shù)。

由于腫瘤的生物學(xué)復(fù)雜性，功能性檢測(cè)對(duì)臨床用藥的準(zhǔn)確性要高于基因測(cè)序。

表1 腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療檢測(cè)技術(shù)對(duì)比

腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療檢測(cè)技術(shù)對(duì)比

資料來(lái)源：嘉士騰生物官網(wǎng)

賽道風(fēng)起，

全球主要玩家分析

據(jù)第一財(cái)經(jīng)報(bào)道，類(lèi)器官與器官芯片技術(shù)或?qū)⒏淖儺?dāng)下行業(yè)的發(fā)展秩序。

2019年，北美類(lèi)器官市場(chǎng)達(dá)到2.9億美元，預(yù)計(jì)將在2027年達(dá)到14億美元，年復(fù)合增速將超過(guò)21.7%；Allied Market Research則分析，器官芯片市場(chǎng)在2020年價(jià)值1.03億美元，預(yù)計(jì)到2030年價(jià)值將達(dá)16億美元，年復(fù)合增速約為31%。

全球類(lèi)器官與其器官芯片行業(yè)的主要商業(yè)模式，包括產(chǎn)品直銷(xiāo)、服務(wù)，行業(yè)業(yè)務(wù)模式則將涵蓋精密儀器設(shè)備、CRO（醫(yī)藥研發(fā)合同外包服務(wù)機(jī)構(gòu)）以及Biotech（生物科技企業(yè)）。

此外，該領(lǐng)域內(nèi)，有80%企業(yè)仍集中在產(chǎn)業(yè)鏈上游，包括為行業(yè)提供類(lèi)器官及器官芯片自動(dòng)化、高通量操作儀器、芯片制造、成像設(shè)備等，以及培養(yǎng)板、試劑盒、水凝膠、納米纖維、基質(zhì)膠、合成支架、蛋白和專用耗材等。

以筆者所在的韓國(guó)為例，很多新藥研發(fā)項(xiàng)目的活性評(píng)價(jià)已開(kāi)始采用類(lèi)器官實(shí)驗(yàn)，合作實(shí)驗(yàn)室會(huì)從韓國(guó)細(xì)胞銀行訂購(gòu)類(lèi)器官用于活性評(píng)價(jià)。

筆者調(diào)查了國(guó)外類(lèi)器官代表企業(yè)整理如下：

表2 國(guó)外類(lèi)器官代表企業(yè)

國(guó)外類(lèi)器官代表企業(yè)

這些公司各自專注于類(lèi)器官技術(shù)的不同方面。例如，STEMCELL Technologies Inc.專注于開(kāi)發(fā)器官生成產(chǎn)品，而Hubrecht Organoid Technology則專注于開(kāi)發(fā)類(lèi)器官試劑盒和試劑。

Definigen公司專注于開(kāi)發(fā)一個(gè)基于類(lèi)器官的藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)，而Cellesce有限公司則專注于開(kāi)發(fā)基于類(lèi)器官的疾病模型。

Tishcon公司專注于開(kāi)發(fā)一個(gè)基于類(lèi)器官的再生醫(yī)學(xué)平臺(tái)，OcellO B.V.專注于開(kāi)發(fā)基于類(lèi)器官的眼部疾病模型。

此外，包括艾伯維、默克、諾華在內(nèi)的20多家TOP制藥公司，共同成立了非營(yíng)利組織IQ聯(lián)盟（Innovation and Quality Consortium），致力于推動(dòng)類(lèi)器官芯片的標(biāo)準(zhǔn)化應(yīng)用，加速藥物研發(fā)進(jìn)程。

針對(duì)肝、腎、肺等模型，已經(jīng)發(fā)布了一系列行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

人體器官芯片化生物科技公司產(chǎn)品示意圖

圖3 人體器官芯片化生物科技公司產(chǎn)品示意圖

圖片來(lái)源：Emulate Inc官網(wǎng)截圖

國(guó)內(nèi)方面，恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州等藥企均已將類(lèi)器官技術(shù)應(yīng)用到新藥研發(fā)中；同時(shí)，從2018年開(kāi)始，國(guó)內(nèi)類(lèi)器官公司相繼成立，嘉士騰生物、丹望醫(yī)療、大橡科技等諸多類(lèi)器官企業(yè)在近幾年不斷涌現(xiàn)。

• 重慶嘉士騰生物

具備自主創(chuàng)新的腫瘤類(lèi)器官培養(yǎng)、類(lèi)器官庫(kù)建立、高通量藥物敏感性分析等多項(xiàng)創(chuàng)新性核心技術(shù)，能夠通過(guò)領(lǐng)先的腫瘤類(lèi)器官藥物敏感性分析服務(wù)，評(píng)估多種抗腫瘤藥物對(duì)個(gè)體化腫瘤的作用效果，提供精準(zhǔn)醫(yī)療咨詢服務(wù)。

同時(shí)，幫助腫瘤創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)與機(jī)構(gòu)設(shè)計(jì)最貼近患者的藥效模型，科學(xué)設(shè)計(jì)新藥開(kāi)發(fā)路徑與臨床試驗(yàn)方案。

嘉士騰生物服務(wù)項(xiàng)目

圖4 嘉士騰生物服務(wù)項(xiàng)目

圖片來(lái)源：嘉士騰官網(wǎng)

•? 上海丹望醫(yī)療

將最新的再生醫(yī)學(xué)類(lèi)器官技術(shù)臨床轉(zhuǎn)化，應(yīng)用于疾病的診療、新藥篩選、腫瘤標(biāo)志物開(kāi)發(fā)與鑒定，努力為臨床提供個(gè)性化治療的新技術(shù)，為新藥研發(fā)提供精準(zhǔn)、高效、優(yōu)質(zhì)的類(lèi)器官模型。

已建立肺、胰腺、乳腺、胃、腸、肝等多個(gè)人體器官組織的類(lèi)器官培養(yǎng)體系。國(guó)際類(lèi)器官領(lǐng)域的鼻祖Hans Clevers院士曾以聯(lián)合創(chuàng)始人和首席顧問(wèn)科學(xué)家身份加盟丹望醫(yī)療。

•? 北京大橡科技

致力于推動(dòng)和引領(lǐng)類(lèi)器官芯片在新藥研發(fā)、疾病建模和個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)療等領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用。

據(jù)媒體報(bào)道，大橡科技自研類(lèi)器官芯片實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，獲近億元Pre-B輪融資。安可芯?，作為腫瘤患者的“體外阿凡達(dá)替身”，幫助患者篩選敏感的抗癌藥物，為臨床醫(yī)生制定腫瘤個(gè)體精準(zhǔn)用藥方案提供科學(xué)依據(jù)。

除了以上三家企業(yè)，2016年到2021年間，國(guó)內(nèi)成立了超過(guò)14家類(lèi)器官相關(guān)的公司，落地北京、重慶、廣州、上海、蘇州和杭州等城市。

類(lèi)器官產(chǎn)業(yè)

局限性和解決方向

從技術(shù)層面看，與傳統(tǒng)的細(xì)胞培養(yǎng)物相比，類(lèi)器官有許多優(yōu)勢(shì)。

它們更復(fù)雜，可以更好地模仿它們所模擬的器官的功能。這使得它們?cè)谘芯考膊『烷_(kāi)發(fā)新藥物方面更加有用。

然而，類(lèi)器官現(xiàn)階段也有一些外局限性，例如類(lèi)器官成熟度和功能水平仍然有限。

盡管類(lèi)器官可以復(fù)制體內(nèi)組織的許多方面，但它們并不像實(shí)際器官那樣完全發(fā)育或發(fā)揮功能。在將類(lèi)器官用于研究或醫(yī)療目的時(shí)，必須考慮這一局限性，因?yàn)樗鼈兊哪芰赡軣o(wú)法完全反映相應(yīng)的體內(nèi)組織的能力。

另外，類(lèi)器官無(wú)法完全消除異質(zhì)性。這是因?yàn)橛糜谥圃祛?lèi)器官的細(xì)胞通常來(lái)自不同的來(lái)源，可能存在無(wú)法完全控制的固有差異。

除此之外，類(lèi)器官體系建立中細(xì)節(jié)外基質(zhì)（ECM）成分的仍需優(yōu)化。ECM被用作支架，支撐細(xì)胞生長(zhǎng)和分解，模擬人組織結(jié)構(gòu)和功能的三次維結(jié)構(gòu)。研究人員已經(jīng)開(kāi)發(fā)出修改ECM的技術(shù)，包括修改ECM蛋白的類(lèi)型或濃度，向ECM中添加生命長(zhǎng)因子或其他信息分，或改變ECM支撐架的物理特性。優(yōu)化ECM成分的目標(biāo)是克服當(dāng)前類(lèi)器官工藝方法的局限性。

類(lèi)器官的局限和解決方案對(duì)比