近日，據(jù)CDE官網(wǎng)顯示，信達生物的KRAS G12C抑制劑GFH925片擬納入突破性治療品種，用于治療至少接受過兩種系統(tǒng)性治療的KRAS G12C突變型晚期結直腸癌患者。

       GFH925是由勁方醫(yī)藥自主研發(fā)的、擁有自主知識產(chǎn)權的高效口服新分子實體化合物，通過共價不可逆修飾 KRAS G12C 蛋白突變體半胱氨酸殘基，來抑制KRAS蛋白活化，進而阻遏下游信號傳導通路，有效誘導腫瘤細胞凋亡及細胞周期阻滯，達到抗腫瘤效果。

       2021年9月，信達生物與勁方醫(yī)藥達成合作，以總額3.12億美元的金額獲得了GFH925的大中華區(qū)權益和全球權益的選擇權。去年12月，GFH925被CDE納入突破性治療品種，用于治療至少接受過一種系統(tǒng)性治療的KRAS G12C突變型的晚期NSCLC患者。

       在I期臨床研究中，初步數(shù)據(jù)顯示，在標準治療不耐受的KRAS G12C突變晚期實體瘤患者中，NSCLC分組的61例患者中，客觀緩解率（ORR）為50.9%，疾病控制率（DCR）為92.7%；結直腸癌組（N=5）和胰 腺癌組（N=1）則分別有3例和1例患者緩解。

       打破“不可成藥”魔咒

       KRAS靶點成為藥企角逐對象

       KRAS是被發(fā)現(xiàn)的首批癌基因中的一種，屬于RAS基因家族，編碼的是一種小型GTPase膜結合蛋白，在細胞生長調(diào)節(jié)的信號轉導中起主要作用。研究發(fā)現(xiàn)，KRAS基因作為細胞內(nèi)信號通路下游區(qū)的信號傳導蛋白，能結合GDP/GTP。當KRAS傳遞信號時，即與GTP分子結合進入激活狀態(tài)；當GTP轉化為GDP時，KRAS蛋白便會進入失活狀態(tài)，停止信號傳遞。

       如果KRAS基因發(fā)生突變，那么其編碼的KRAS蛋白將會處在“開啟”狀態(tài)，使細胞不受控制地增殖生長，并激活下游信號通路，如MAPK、PI3K、Ral-GEFs等多條與細胞生存、增殖及細胞因子釋放相關的重要通路，促進腫瘤細胞的增殖和遷移。

       KRAS相關信號通路（來源：Nat Rev Drug Discov. 2020 Aug;19(8):533-552）

       自從四十年前發(fā)現(xiàn)KRAS腫瘤基因以來，研究者們投入了大量精力來尋找作用于這個有價值的靶點的藥物。不過遺憾的是，KRAS一直被認為是難以成藥靶標，一方面在于KRAS與底物GTP的結合力非常強，親和系數(shù)達到皮摩爾濃度級，導致直接靶向GTP口袋的競爭抑制劑難以研發(fā)；另一方面，KRAS蛋白表面缺少理想的小分子結合口袋，難以設計出高親和力的變構抑制劑。

       直到2013年Nature上首次發(fā)表KRAS G12C的小分子共價靶向策略，針對KRAS突變小分子抑制劑的研究才真正取得顯著進展。研究發(fā)現(xiàn)，即使在腫瘤細胞當中，KRAS蛋白也會通過結合GTP、GDP兩種分子，在激活和失活兩種狀態(tài)之間切換。由于KRAS和GTP結合非常緊密，因此直接抑制結合GTP、處于激活狀態(tài)的KRAS蛋白非常困難；不過當KRAS G12C蛋白和GDP結合時，處于失活狀態(tài)的KRAS蛋白就暴露了一個藥物可以結合的位點，如果趁著這個機會使用靶向藥，就有希望把KRAS蛋白鎖死在“失活狀態(tài)”，從而阻斷依賴該蛋白的信號通路和癌細胞生存能力。

       基于這一研發(fā)思路，2021年5月，基于開放標簽I/II期臨床試驗CodeBreaK100提供的36%總緩解率、81%疾病控制率、10個月中位緩解持續(xù)時間等結果，F(xiàn)DA加速批準安進（Amgen）公司的KRAS G12C抑制劑Lumakras（Sotorasib，AM510）獲批上市，用于治療既往至少接受過一次系統(tǒng)治療的攜帶KRAS G12C突變局部晚期或轉移性NSCLC患者。Lumakras成為首 款獲批上市的KRAS抑制劑，打破了KRAS“不可成藥”魔咒。

       2022年12月，Mirati Therapeutics公司開發(fā)的Krazati（Adagrasib，MRTX849）獲FDA批準上市，用于治療轉移性NSCLC患者，成為第二款獲FDA批準上市的KRAS G12C抑制劑。

       隨著Lumakras的獲批，KRAS G12C也正逐漸成為小分子領域炙手可熱的靶點之一。

       國內(nèi)KRAS抑制劑研發(fā)格局

       聚焦國內(nèi)市場，目前已有十余款KRAS抑制劑正在開發(fā)中，除了信達的GFH925外，還有益方生物的D-1553、加科思的JAB-21822、貝達的BPI-421286、勤浩醫(yī)藥的GH35等。

       國內(nèi)部分在研KRAS抑制劑（來源：公開資料）

       益方生物的D-1553是一款新型、高效KRAS G12C抑制劑，其通過共價結合，不可逆地抑制KRAS G12C，使之處于無活性的GDP結合狀態(tài)。在臨床前研究中，D-1553顯示出強大的腫瘤生長抑制作用。

       在一項單臂、多中心I/II期臨床試驗中，結果顯示，在74例可評估療效的KRAS G12C突變的NSCLC患者中，30例患者為部分緩解（PR），38例為疾病穩(wěn)定（SD），確認的ORR為40.5%（95% Cl: 29.3–52.6），DCR為91.9%（95% Cl: 83.2–97.0）。在接受RP2D（600 mg BID）劑量的62例可評估患者中也觀察到了類似的療效，ORR和DCR分別為38.7%和90.3%。

       此外，D-1553還展現(xiàn)了治療NSCLC腦轉移患者的潛力，結果顯示，在6例基線穩(wěn)定的腦轉移患者中，ORR和DCR分別為17%和100%。

       加科思的JAB-21822是一種強效的、不可逆KRAS G12C抑制劑，其通過共價結合于KRAS G12C的12位突變的半胱氨酸殘基上，使KRAS G12C鎖定在非活化狀態(tài)，從而阻斷KRAS依賴的信號轉導。

       在2022年ASCO大會上，加科思公布的I期臨床數(shù)據(jù)顯示，在32例療效可評估的KRAS G12C突變的NSCLC患者中，ORR為56.3%（18/32），DCR為90.6%（29/32）。在400mg/d及800mg/d的劑量組中，ORR為66.7%（8/12），DCR為100%（12/12）。在KRAS G12C突變的實體瘤患者中，JAB-21822有良好的耐受性，并且具有顯著有效性。

       可以看到，國內(nèi)藥企對于KRAS抑制劑的開發(fā)跟進較為迅速，同時競爭也較為激烈，那么對于后續(xù)想要彎道超車的藥企來說，還有哪些突圍方向呢？

       KRAS抑制劑的未來研發(fā)方向

       開發(fā)KRAS G12D抑制劑

       KRAS不僅有G12C突變，也有G12D，G12V突變等，研究顯示，全球45%的結直腸癌和胰 腺癌患者及17%的NSCLC患者均攜帶KRAS G12D突變。因此，靶向KRAS G12D的藥物存在巨大市場空間。

       MRTX1133是Mirati Therapeutics研發(fā)的一款選擇性非共價KRAS G12D抑制劑。體外模型中，MRTX1133顯示了高效抑制活性和強大的抗腫瘤作用。在多種胰 腺癌細胞移植模型中，MRTX1133不僅具備有效的單藥活性，也表現(xiàn)出潛在的聯(lián)合用藥趨勢。

MRTX1133（來源：Mirati Therapeutics官網(wǎng)）

       開發(fā)通用型KRAS抑制劑（pan-KRAS）

       pan-KRAS抑制劑主要通過與SOS蛋白結合，使SOS蛋白不能發(fā)揮催化KRAS與GTP結合的作用，阻止KRAS由非活性狀態(tài)向活性狀態(tài)的轉變，進而使KRAS處于失活狀態(tài)。

       BI 1701963是勃林格殷格翰（BI）研發(fā)的一款pan-KRAS抑制劑，通過與SOS1結合來抑制KRAS活性。在非臨床研究中，BI1701963與MEK抑制劑組合療法顯示出對KRAS信號傳導的強大影響?；陔p重通路阻斷作用以及互補的作用機制，該組合增強了抗腫瘤活性，使KRAS基因突變型腫瘤得以控制。在2021年ESMO大會上，披露的臨床最大耐受劑量為800 mg，在31例攜帶KRAS突變的實體瘤患者中疾病穩(wěn)定長達18周。

       PROTAC技術靶向降解KRAS突變蛋白

       蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC）作為一種有前景的藥物類型受到KRAS研發(fā)人員關注。其可一端與靶蛋白結合，另一端與E3泛素連接酶結合，進而標記、識別并降解靶蛋白。

       代表性成果是PROTAC技術先驅CraigM.Crews教授課題組開發(fā)的PROTAC分子LC-2。研究顯示，LC-2中的Adagrasib片段與KRAS G12C共價結合后，能招募E3泛素連接酶蛋白，進而降解KRAS G12C突變體，抑制MAPK信號通路。該研究表明PROTAC介導的降解是衰減腫瘤細胞中致癌KRAS水平和下游信號的一種可行策略。

       當前國內(nèi)KRAS抑制劑研發(fā)主要還集中在KRAS G12C突變。隨著Mirati公司的KRAS G12D抑制劑MRTX1133以及BI公司pan-KRAS抑制劑BI1701963更多臨床數(shù)據(jù)的披露，在未來，KRAS G12D突變選擇性抑制劑以及pan-KRAS抑制劑將會吸引更多人的關注。此外，隨著腫瘤疫 苗的興起，靶向KRAS突變的mRNA疫 苗也進入臨床研究階段?？梢哉f，經(jīng)過數(shù)十年的探索，在KRAS研發(fā)領域，眾多公司布局了不同的研發(fā)策略，KRAS抑制劑的開發(fā)正在迎來爆發(fā)期。

       參考：

       1.楊寧，李鵬運，KRAS小分子抑制劑的研究與應用進展[J]，臨床藥物治療雜志，2022年3月，第20卷第3期，P13-21；

       2.RAS-targeted therapies: is the undruggable drugged? Nat Rev Drug Discov. 2020Aug;19(8):533-552；

       3.The improbable targeted therapy: KRAS as an emerging target in non-small cell lung cancer(NSCLC). Cell Rep Med. 2021 Jan 19;2(1):100186;

       4.Wang X，Allen S，Blake JF，et al. Identification of MRTX1133，

       a noncovalent，potent，and selective KRAS（G12D）inhibitor. J Med Chem，2021 Dec10.