日前，今年第三場FDA腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）會議塵埃落定。此次ODAC會議就2022年8月受理的阿斯利康的PARP抑制劑——奧拉帕利的新適應(yīng)癥申請（聯(lián)合阿比特龍和潑尼松或潑尼松龍治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌）展開討論。
最終，專家組以11票贊同，1票反對，1票棄權(quán)的結(jié)果，認(rèn)為奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍和潑尼松或潑尼松龍治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者初始治療的適應(yīng)癥應(yīng)嚴(yán)格限制在腫瘤伴BRCA突變的患者中。
這意味著，奧拉帕利闖關(guān)晚期前列腺癌一線治療不限HRR狀態(tài)（同源重組修復(fù)，包括BRCA1/2、ATM等）適應(yīng)癥的失敗。事實上，對于PARP抑制劑來說，這已經(jīng)不是首次失敗。去年，已獲批上市的幾款PARP抑制劑甚至撤銷適應(yīng)癥。那么對于PARP抑制劑來說，未來研發(fā)方向在哪？
合成致死靶點：PARP
PARP（Poly ADP-ribosepolymerase）全稱為多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，是一種DNA修復(fù)酶，在DNA損傷修復(fù)、維持基因組穩(wěn)定性方面起著重要作用。
PARP家族共有17個成員，其中PARP1是PARP家族中最主要的成員，其在細(xì)胞中承擔(dān)著PARP家族90%以上的功能，是DNA損傷修復(fù)中的關(guān)鍵作用因子。
PARP通過與DNA損傷位點相結(jié)合并且催化多聚ADP核糖鏈在蛋白底物上的合成，通過募集DNA修復(fù)蛋白到損傷位點共同修復(fù)DNA損傷。
PARP抑制劑是第一種成功利用合成致死概念獲得批準(zhǔn)上市的抗癌療法。所謂“合成致死”即指當(dāng)兩個非致死性突變基因單獨發(fā)生時不會導(dǎo)致細(xì)胞死亡，而同時發(fā)生時可引起細(xì)胞死亡的現(xiàn)象。
通常來說，細(xì)胞的損傷修復(fù)分為DNA單鏈損傷修復(fù)和DNA雙鏈斷裂修復(fù)。其中DNA單鏈損傷修復(fù)依賴于PARP介導(dǎo)的修復(fù)通路，而PARP抑制劑能夠“誘捕”PARP（DNA單鏈斷裂主要的修復(fù)途徑），使其無法正常修復(fù)單鏈斷裂的DNA。
而DNA的雙鏈修復(fù)依賴HRR通路，腫瘤細(xì)胞中BRCA突變等HRR基因突變的患者，導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂修復(fù)機制缺失，此時腫瘤細(xì)胞的單鏈和雙鏈修復(fù)均無法進(jìn)行，達(dá)到“合成致死”。
PARP抑制劑作用機理
圖片來源：Nat Rev Clin Oncol. 2015 Jan;12(1):27-41
由于安全性風(fēng)險
適應(yīng)癥連遭FDA多次撤回
自2014年奧拉帕利（olaparib）問世以來，全球已上市六款PARP抑制劑，分別是奧拉帕利、魯卡帕利（Rucaparib）、尼拉帕利（Niraparib）、他拉唑帕利（Talazoparib）、氟唑帕利和帕米帕利。其中NMPA批準(zhǔn)上市的有4款，分別是：奧拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利和帕米帕利。
然而隨著臨床試驗隨訪時間的延長，數(shù)據(jù)顯示，魯卡帕利、奧拉帕利、尼拉帕利會使卵巢癌患者的死亡風(fēng)險增加，因此，2022年，FDA連續(xù)撤回了這三款PARP抑制劑在卵巢癌的4個適應(yīng)癥。
具體來說，2022年6月，F(xiàn)DA撤回魯卡帕利后線治療BRCA突變晚期卵巢癌患者，這些患者既往接受過二線或二線以上的化療。
2022年8月，F(xiàn)DA撤回奧拉帕利后線治療BRCA突變晚期卵巢癌患者，這些患者既往接受過三線或三線以上的化療。
2022年9月，F(xiàn)DA撤回尼拉帕利后線治療BRCA突變、HRD陽性且鉑敏感復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者，這些患者既往接受過三線或三線以上的化療。
2022年11月，F(xiàn)DA撤回尼拉帕利維持治療鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌的部分適應(yīng)癥。最終僅保留用于有害或疑似有害的生殖系BRCA突變（gBRCAm）的卵巢癌患者的維持治療。
PARP抑制劑路在何方？
為了克服PARP抑制劑耐藥性及劑量依賴性毒 性的問題，研究者們開發(fā)了許多新策略，如下一代高選擇性抑制劑以及雙靶點抑制劑等。
在下一代高選擇性抑制劑方面，阿斯利康研發(fā)了PARP1抑制劑——AZD5305。與已上市的 PARP1/2 抑制劑奧拉帕利不同，AZD5305對PARP1亞型具有高選擇性，有望克服奧拉帕利的副作用。這是因為，PARP抑制劑的部分不良反應(yīng)來源于其對PARP2的抑制，而PARP2 并非療效所須。因此，阿斯利康研發(fā)了選擇性抑制劑 AZD5305。
據(jù)臨床前數(shù)據(jù)顯示，AZD5305在具備顯著PARP1-DNA 捕獲活性的同時無 PARP2活性，也不結(jié)合PARP家族其他任何成員。
而且AZD5305僅在BRCA突變細(xì)胞中造成DNA損傷積累，而對BRCA野生型細(xì)胞無害。
在動物實驗中，AZD5305 0.1 mg/kg劑量的抗腫瘤活性與奧拉帕利100 mg/kg劑量相當(dāng)，且其抗腫瘤活性在停止用藥后仍能持續(xù)存在。
此外，基于AZD5305對PARP1捕獲的高度特異性，大鼠模型中未發(fā)現(xiàn)其會導(dǎo)致血液學(xué)毒 性。
因此，AZD5305有望成為較其他 PARP抑制劑具有更強療效和安全性的下一代PARP抑制劑。
在雙靶點抑制劑研發(fā)方面，研究人員開發(fā)了可同時靶向PARP和PI3K的雙重抑制劑，在異種移植小鼠模型中，與單獨給藥奧拉帕利或PI3K抑制劑和聯(lián)合使用奧拉帕利和PI3K抑制劑相比，雙重抑制劑抗腫瘤療效更為顯著。
來自Rakovina Therapeutics公司的研發(fā)人員還開發(fā)了一款PARP/HDAC雙重抑制劑kt-3283，在尤文氏肉瘤模型中，研究顯示，kt-3283的療效優(yōu)于單劑PARP或HDAC抑制劑。
數(shù)據(jù)表明kt-3283在尤文氏肉瘤模型中的雙重活性是FDA批準(zhǔn)的PARP抑制劑的30- 80倍，是FDA批準(zhǔn)的HDAC抑制劑的30- 60倍。
小 結(jié)
近年來，合成致死已成為腫瘤治療領(lǐng)域的研究熱點之一，PARP抑制劑作為首 個利用合成致死概念在臨床上取得成功的藥物，其在腫瘤尤其是卵巢癌治療中展現(xiàn)了前所未有的獲益。
盡管如此，但其耐藥和毒副作用問題仍需進(jìn)一步研究和解決。后來者如何基于PARP家族成員間結(jié)構(gòu)的差異來設(shè)計并合成具有高度亞型選擇性的小分子PARP抑制劑，或者開發(fā)雙靶點抑制劑等，是目前該領(lǐng)域開發(fā)人員面臨的主要問題。
相信隨著藥物設(shè)計體系的完善和技術(shù)的不斷發(fā)展，未來很快會取得突破性成果。
參考：
1. The multifaceted roles of PARP1 in DNA repair and chromatin remodelling. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2017, 18, 610–621.
2. 彭磊, 蒙春楊, 李云祥,等. PARP抑制劑治療去勢抵抗性前列腺癌的研究進(jìn)展[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué), 2022(013):030.
3. Rakovina Therapeutics Announces Publication Highlighting Activity of Novel Bi-functional PARP-HDAC Inhibitor in Preclinical Models of Ewing Sarcoma.
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