“我們不得不放棄某些研究，”從事結(jié)核病研究的匹茲堡大學(xué)微生物學(xué)家JoAnne Flynn抱怨道。

       一切源于實(shí)驗(yàn)猴的價(jià)格大漲。

       在疫情之前的美國(guó)，臨床前試驗(yàn)最關(guān)鍵的猴子只需2000美金，并且即買即到。但在疫情之后，一切都改變了：

       你可能需要等至少1年半的時(shí)間，并且每只猴子的購(gòu)買價(jià)格是1.9萬(wàn)美元。

       “這是一個(gè)巨大的問(wèn)題。”JoAnne Flynn說(shuō)，猴子的高成本限制了她可以做的研究數(shù)量，因?yàn)镹IH（國(guó)立衛(wèi)生研究院）的撥款極為有限，且?？顚Ｓ?。

       JoAnne Flynn的遭遇不是個(gè)例。

       NIH開(kāi)展的調(diào)查顯示，獲得實(shí)驗(yàn)猴的時(shí)間和成本，已成為阻礙美國(guó)科研開(kāi)展的重要原因。2021年，因?yàn)楹镒拥亩倘?，大約三分之二的科研人員需求無(wú)法得到滿足。

       那么，作為創(chuàng)新藥研發(fā)最發(fā)達(dá)的國(guó)家，美國(guó)為什么解決不了小小實(shí)驗(yàn)猴的問(wèn)題呢？

       不產(chǎn)猴的土地

       在上世紀(jì)中，隨著動(dòng)物試驗(yàn)被應(yīng)用于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，猴子就站上了C位。

       未進(jìn)行初步測(cè)試，新研制的藥物直接應(yīng)用于人體，風(fēng)險(xiǎn)太大。而非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物在遺傳學(xué)，生理學(xué)和行為學(xué)方面是最接近人類的動(dòng)物模型。

       也正因此，猴子成了臨床試驗(yàn)替代品。

       過(guò)去幾十年，非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物在開(kāi)發(fā)預(yù)防、治愈或改善人類疾病的治療方法過(guò)程中，起到了極大的推動(dòng)作用。

       豪不夸張的說(shuō)，人類生物醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，離不開(kāi)猴子助攻。換句話說(shuō)，在制藥產(chǎn)業(yè)中，猴子是極為重要的戰(zhàn)略儲(chǔ)備。

       但美國(guó)作為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)最發(fā)達(dá)的國(guó)家，卻因?yàn)榈乩憝h(huán)境等因素導(dǎo)致：

       并不產(chǎn)猴。

       所以，美國(guó)的“猴源”必須依賴進(jìn)口。

       最開(kāi)始，印度是美國(guó)第一大供猴大國(guó)。因?yàn)榈乩憝h(huán)境的獨(dú)特因素，印度出口的恒河猴物美價(jià)廉，成為美國(guó)科研機(jī)構(gòu)的主要種類。

       但是，猴子作為消耗品，美國(guó)的年需求量并不低。如下圖所示，在1980年左右，美國(guó)醫(yī)學(xué)界對(duì)猴子的需求數(shù)量，已達(dá)到3.4萬(wàn)只左右。

       注意，這僅僅只是使用的預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)。如果算上在途中的損耗、儲(chǔ)備猴源的采購(gòu)等因素，

       美國(guó)猴子年進(jìn)口量數(shù)據(jù)將更為驚人。

       有數(shù)據(jù)顯示，在1960年，美國(guó)猴子的進(jìn)口量可能已經(jīng)超過(guò)10萬(wàn)只。

       而在當(dāng)時(shí)，全球出口到美國(guó)的猴子，都是純野生物種。這也由此引發(fā)一個(gè)嚴(yán)重的潛在后果，

       一旦出口不得到控制，那么猴群可能滅絕……

       從生物多樣性的角度出發(fā)，這一結(jié)果是大部分國(guó)家所不能接受的。于是，在70年代，許多國(guó)家出臺(tái)了禁止或配額出口野生靈長(zhǎng)類動(dòng)物的規(guī)定。

       其中，印度就禁止了猴源的出口。這是否意味著，美國(guó)就沒(méi)有猴子可用了？

       答案顯然是否定的。我國(guó)諸多民營(yíng)企業(yè)看到了機(jī)會(huì)，站了出來(lái)。

       憑借豐富的野生恒河猴資源、低廉的勞動(dòng)力成本以及動(dòng)物研究的非敵對(duì)環(huán)境，我國(guó)快速成為供給美國(guó)猴子的第一大國(guó)。

       不僅是恒河猴，我國(guó)的猴子養(yǎng)殖場(chǎng)，還進(jìn)口了東南亞的食蟹猴，對(duì)其育種繁殖。得益于此，我國(guó)猴子儲(chǔ)備愈加豐富。

       2010年，國(guó)內(nèi)猴子養(yǎng)殖場(chǎng)已超40個(gè)。當(dāng)時(shí)，國(guó)內(nèi)存量的猴子總數(shù)包括20萬(wàn)只，包括17萬(wàn)只食蟹猴，和4萬(wàn)只恒河猴。

       天然環(huán)境優(yōu)越，加上勤勞致富的理念，“中國(guó)猴子”逐步成為掌控全球生物科技行業(yè)的重要因素。

       擴(kuò)產(chǎn)不容易

       既然中國(guó)能夠人工養(yǎng)殖猴子，為什么美國(guó)不可以呢？

       實(shí)際上，美國(guó)是最早嘗試人工繁殖猴子的國(guó)家之一。在1930年，美國(guó)就有人工育種的嘗試。上世紀(jì)60年代，甚至國(guó)家隊(duì)直接下場(chǎng)：

       美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院就成立了靈長(zhǎng)類動(dòng)物研究中心（NPRC）。

       在咨詢各界后，NPRC推出了一項(xiàng)措施：

       在國(guó)內(nèi)生產(chǎn)靈長(zhǎng)類動(dòng)物（主要是恒河猴），已解決長(zhǎng)期供應(yīng)問(wèn)題。

       截至目前，NPRC在美國(guó)擁有七個(gè)中心，主要生產(chǎn)恒河猴供美國(guó)科研機(jī)構(gòu)使用，包括上文提到的匹茲堡大學(xué)。

       不過(guò)，NPRC的出現(xiàn)，并沒(méi)有徹底解決美國(guó)猴子的緊缺問(wèn)題。如下圖所示，1980年左右，NPRC中心只能提供大約20%—30%左右的恒河猴產(chǎn)能。這一現(xiàn)狀，一直維持到今天。

       問(wèn)題又來(lái)了，為什么NPRC不繼續(xù)擴(kuò)大產(chǎn)能呢？答案是，心有余而力不足。

       首先，技術(shù)有限。猴子養(yǎng)殖業(yè)是一個(gè)高門檻的行業(yè)，需要解決合適的環(huán)境、養(yǎng)殖手段等一系列難題。NPRC各中心和大學(xué)機(jī)構(gòu)等一直都在嘗試擴(kuò)大種群，但均以失敗告終。實(shí)際上，國(guó)內(nèi)也都是以小規(guī)模養(yǎng)殖場(chǎng)為主，但勝在養(yǎng)殖場(chǎng)數(shù)量夠多，因此猴子養(yǎng)育總量較多。

       其次，盈利有限。由于美國(guó)對(duì)科研中非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物的經(jīng)費(fèi)支持有限，而NPRC的猴子養(yǎng)殖成本因?yàn)橥ㄘ浥蛎浀纫蛩匾恢痹跐q價(jià)，因此是入不敷出的。

       最后，經(jīng)費(fèi)有限。雖然美國(guó)政府每年都會(huì)給 NPRC投入相應(yīng)的費(fèi)用，但過(guò)去二十年基本沒(méi)有任何增長(zhǎng)，剔除通貨膨脹因素經(jīng)費(fèi)少的可憐。所以，這些機(jī)構(gòu)并沒(méi)有過(guò)多的費(fèi)用用于擴(kuò)建廠房等，進(jìn)一步限制了猴子種群的增長(zhǎng)。

       諸多因素共同導(dǎo)致，美國(guó)恒河猴雖有本土供應(yīng)，但仍然需要依靠大量的進(jìn)口才能滿足需求。

       而臨床CRO等機(jī)構(gòu)采用的食蟹猴，更是依賴進(jìn)口。正如上文所說(shuō)，猴子養(yǎng)殖業(yè)具有高門檻、高投入、長(zhǎng)投資期的特點(diǎn)，對(duì)于CRO來(lái)說(shuō)，向來(lái)是：

       養(yǎng)不如買。

       因?yàn)槭承泛锏酿B(yǎng)殖主要在亞洲，各項(xiàng)成本綜合下來(lái)，進(jìn)口比在美國(guó)自己養(yǎng)殖更劃算。在這一背景下，美國(guó)醫(yī)學(xué)界對(duì)中國(guó)猴子的依賴程度逐步增加。

       當(dāng)前，美國(guó)使用的接近85%的猴子，都來(lái)源于中國(guó)。在這一背景下，隨著疫情黑天鵝的降臨，美國(guó)醫(yī)學(xué)界進(jìn)入了史上最“動(dòng)蕩的3年”。

       最動(dòng)蕩的3年

       一切源于中國(guó)停止對(duì)外出口猴子。

       2020年，因?yàn)橐咔榈挠绊?，?guó)內(nèi)出臺(tái)了暫停猴子出口的政策措施。這一決定，對(duì)美國(guó)醫(yī)學(xué)界帶來(lái)“重大打擊”。

       如下圖所示，疫情之前，不管是恒河猴還是食蟹猴，中國(guó)的出口數(shù)量都是極為驚人的。

       在中國(guó)“猴源”遇阻的情況下，美國(guó)把目光瞄準(zhǔn)等東南亞等其它國(guó)家地區(qū)。在一開(kāi)始，這些國(guó)家地區(qū)的確起到了補(bǔ)充作用。

       比如，2020年柬埔寨為美國(guó)提供了約3萬(wàn)只猴子。然而，其中部分猴子并非人工繁殖，而是野生的。這由此引發(fā)了危機(jī)。

       因?yàn)槊绹?guó)禁止進(jìn)口野生猴子，美國(guó)的CRO機(jī)構(gòu)Inotiv和Charles River Laboratories宣布暫停從柬埔寨進(jìn)口猴子。換句話說(shuō)，猴子的供給可能不少，但全部來(lái)自人工繁殖的難度并不小。

       除此之外，航空公司更是給了美國(guó)醫(yī)學(xué)界致命一擊：

       出于動(dòng)物保護(hù)原則，航空公司已經(jīng)不接受運(yùn)輸猴子的請(qǐng)求。

       2022 年，法航成為最后一家拒絕運(yùn)送猴子進(jìn)行研究的主要航空公司，這進(jìn)一步增加了將這些動(dòng)物送到實(shí)驗(yàn)室的難度。

       綜合因素導(dǎo)致，美國(guó)醫(yī)學(xué)界陷入了“猴子供給不足—猴子價(jià)格飆升—研究成本上升、遇阻”的惡性循環(huán)。

       沒(méi)有猴子作為臨床基礎(chǔ)，美國(guó)藥企連研發(fā)都難以開(kāi)展。

       還是偉人教導(dǎo)得好，要把核心技術(shù)掌握在自己手中。