肥胖作為一個(gè)全球問題，目前全世界肥胖率大約為38%。根據(jù)中國疾控中心5年發(fā)布一次的《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告》2020版數(shù)據(jù)，我國成人的肥胖率為16.4%；6-17歲、6歲以下兒童超重/肥胖率分別達(dá)到19%和10.4%。因此，對(duì)于超重和肥胖患者的體重控制成為迫切的臨床需求。

       GLP-1（胰高血糖素樣肽1）藥物在減重領(lǐng)域的探索一直備受市場(chǎng)期待。GLP-1是一種多肽 類激素，主要由腸道L細(xì)胞分泌。其受體GLP-1R在胰 腺中主要表達(dá)在胰島β細(xì)胞中，此外還廣泛表達(dá)在胃、小腸、心臟等組織，結(jié)合GLP-1被激活后，能夠刺激胰島素的分泌，抑制胰高血糖素的分泌，從而促進(jìn)葡萄糖的代謝，降低血糖；此外，激活GLP-1R還能夠延緩胃排空并抑制食欲。因此，GLP-1R激動(dòng)劑（GLP-1RA）被廣泛用于2型糖尿病及肥胖的治療過程中。

GLP-1分泌關(guān)系圖

來源：Wikipedia

       近期以來，圍繞GLP-1的減肥藥物好消息不斷。禮來、諾和諾德、勃林格殷格翰、輝瑞、信達(dá)接連公布最新研究進(jìn)展，減重市場(chǎng)硝煙四起。

       禮來&諾和諾德

       你追我趕，交戰(zhàn)已久

       在GLP-1賽道，禮來和諾和諾德兩家公司交戰(zhàn)已久，均有多款藥物獲批。但在減重領(lǐng)域，目前僅有諾和諾德的兩款GLP-1產(chǎn)品獲批，分別是利拉魯肽和司美格魯肽。其中利拉魯肽是第一代GLP-1減肥藥，于2014年獲FDA批準(zhǔn)減肥適應(yīng)癥，需每天注射一次。司美格魯肽是第二代GLP-1減肥藥，也是目前廣受歡迎的減肥產(chǎn)品，只需每周給藥一次，減重效果也更強(qiáng)。臨床研究顯示，在每周1次皮下注射司美格魯肽治療12周后，2.4mg劑量組肥胖或超重患者的平均體重減輕6%左右；68周時(shí)減重17~18%。2021年，司美格魯肽的減肥適應(yīng)癥獲FDA批準(zhǔn)上市，市場(chǎng)放量迅速。據(jù)諾和諾德財(cái)報(bào)，2022年司美格魯肽的全球銷售額為109億美元。

       不過司美格魯肽很快迎來了勁敵——禮來的Tirzepatide，這是一款GIPR/GLP-1R雙重激動(dòng)劑。GIP（葡萄糖依賴性促胰島素多肽）也是一種腸道分泌的激素，可減少攝食量并增加能量消耗，因此可減輕體重。Tirzepatide通過抑制胰高血糖素的分泌和以葡萄糖依賴的方式，增加胰島素分泌，延緩胃排空，可對(duì)葡萄糖水平和體重產(chǎn)生更大影響。2022年5月，Tirzepatide獲FDA批準(zhǔn)上市，用于成人2型糖尿病的治療。同年10月份，F(xiàn)DA授予Tirzepatide用于成人肥胖的快速通道指定。

       在減重方面，在與司美格魯肽的頭對(duì)頭試驗(yàn)中，Tirzepatide三個(gè)不同劑量組（5mg、10mg、15mg）的患者，體重分別下降了8.5%、11%、13.1%，而對(duì)照組司美格魯肽的患者體重僅下降了6.7%，Tirzepatide完勝。

       在市場(chǎng)表現(xiàn)方面，Tirzepatide在2022年上市后不到9個(gè)月的時(shí)間銷售額達(dá)4.83億美元。2023年第一季度，Tirzepatide的銷售額已達(dá)5.68億美元，放量速度遠(yuǎn)超司美格魯肽。

       另外，禮來還布局了GIPR/GLP-1R/GCGR三重激動(dòng)劑LY3437943，目前該藥已處于II期臨床階段。

       面對(duì)禮來的強(qiáng)勢(shì)攻擊，諾和諾德于近日放了大招。5月22日，諾和諾德公布了口服版司美格魯肽用于減重的III期臨床試驗(yàn)OASIS 1的結(jié)果。

       OASIS 1是一項(xiàng)為期68周的療效和安全性試驗(yàn)，共納入667例患有肥胖/超重并伴有至少一種合并癥的成年人，患者隨機(jī)分為兩組，分別為口服司美格魯肽50mg劑量組和安慰劑組。

       結(jié)果顯示，口服司美格魯肽在第68周時(shí)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和更好的體重減輕，達(dá)到了其主要終點(diǎn)。平均基線體重為105.4公斤，治療組在68周實(shí)現(xiàn)了17.4%的減重效果，而安慰劑組則為1.8%；此外，89.2%的口服司美格魯肽組患者在68周時(shí)體重減輕≥5%，而安慰劑組僅24.5%。

       盡管口服版司美格魯肽的療效十分令人滿意。不過與Tirzepatide相比，仍有差距。根據(jù)禮來此前公布的數(shù)據(jù)，Tirzepatide 72周減重22.5%，與口服版司美格魯肽相比，絕 對(duì)值高了5.1%，按105kg的基線估算，口服版本司美格魯肽和Tirzepatide減肥差距達(dá)到11斤。

       患者是選擇每周注射一次，多掉11斤肉；還是不用打針，只需要每日口服藥物，少減掉11斤肉，仍需要市場(chǎng)給出答案。

       在口服GLP-1RA領(lǐng)域，禮來緊隨其后。同樣在5月22日，禮來宣布，其口服GLP-1RA藥物Orforglipron（LY3502970）進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估每日1次口服 Orforglipron用于治療伴有體重相關(guān)合并癥的成人肥胖或超重患者的療效和安全性。

       在禮來和諾和諾德你追我趕、兩強(qiáng)相爭(zhēng)的情況下，也吸引了越來越多的藥企關(guān)注這一領(lǐng)域。

       群雄逐鹿，只為分一杯羹

       還是在5月22日，輝瑞的GLP-1受體激動(dòng)劑Danuglipron也有了新進(jìn)展。Danuglipron是輝瑞開發(fā)的一款口服小分子GLP-1RA。具有多種潛在優(yōu)點(diǎn)，能夠?qū)崿F(xiàn)血糖和體重的有效控制、耐受性良好、口服劑型方便使用、生物利用度高等。其IIb期臨床數(shù)據(jù)于5月22日發(fā)表在JAMA期刊上。

       研究共納入411例2型糖尿病患者，分成5個(gè)劑量組：2.5mg、10mg、40mg、80mg、120mg，均為每天兩次，以及安慰劑組。經(jīng)過16周治療，相對(duì)于安慰劑組，80mg、120mg劑量組的Hb1Ac分別下降0.94%、1.16%，體重分別降低2.04kg和4.17kg。耐受性總體良好，但有相當(dāng)部分患者因?yàn)楦弊饔猛Ｖ菇o藥。

       輝瑞公司同時(shí)還在開發(fā)另一款口服GLP-1R激動(dòng)劑PF-07081532，在Danuglipron基礎(chǔ)上優(yōu)化的PF-07081532具有更長(zhǎng)的半衰期，支持每日一次口服使用。

       除輝瑞外，5月10日，勃林格殷格翰（BI）和Zealand Pharma共同宣布了其減肥候選藥物BI 456906的臨床II研究數(shù)據(jù)。BI 456906是一款新型GCGR/GLP-1R雙重激動(dòng)劑，旨在通過將 GLP-1受體活性引入胰高血糖素氨基酸序列，來同時(shí)激活胰高血糖素受體和 GLP-1受體。

       研究顯示，BI 456906在針對(duì)非2型糖尿病肥胖或超重人群的臨床II期劑量探索試驗(yàn)中達(dá)到了主要終點(diǎn)，注射維持劑量46周后，受試者體重減輕了14.9%。更多數(shù)據(jù)顯示，維持注射劑量，受試者體重減輕的幅度會(huì)更大。相關(guān)數(shù)據(jù)將會(huì)在美國糖尿病協(xié)會(huì)第83屆科學(xué)會(huì)議上公布。

       同臺(tái)競(jìng)技，誰是最強(qiáng)減肥藥？

       據(jù)《2022年藥品市場(chǎng)生命周期研究之GLP-1RA篇》報(bào)告預(yù)測(cè)，2022年到2030年，中國GLP-1RA市場(chǎng)規(guī)模將從56億元增長(zhǎng)至158億元，復(fù)合增速14%。巨大的市場(chǎng)潛力吸引了國內(nèi)眾多藥企入局GLP-1減肥藥領(lǐng)域。

       5月11日，信達(dá)宣布，其與禮來共同推進(jìn)的瑪仕度肽（Mazdutide），在中國肥胖受試者中開展的II期臨床研究達(dá)到主要研究終點(diǎn)?，斒硕入氖且豢钗该谒嵴{(diào)節(jié)素創(chuàng)新化合物（OXM3），允許每周給藥一次。其作用是通過GLP-1R和GCGR的結(jié)合和激活介導(dǎo)的，與OXM具有相似作用機(jī)制，可以改善葡萄糖耐量并減輕體重。

       在Ib期臨床研究中，瑪仕度肽滴定至9mg用藥12周后，體重降幅可達(dá)11.7%，并具有良好的安全性特征。在此次公布的II期研究中，瑪仕度肽9mg在中國肥胖受試者中的減重療效優(yōu)于安慰劑。治療24周后，瑪仕度肽9mg組體重較基線的平均百分比變化與安慰劑組的差值達(dá)-15.4%（P<0.0001）；體重較基線的平均變化與安慰劑組差值為-14.7 kg（P<0.0001）；同時(shí)，瑪仕度肽9mg組分別有81.7%、65.0%、31.7%和21.7%的受試者體重較基線下降至少5%、10%、15%和20%，而安慰劑組無受試者體重降幅達(dá)到5%及以上。

       信達(dá)表示，預(yù)計(jì)在2023年末至2024年初將提交瑪仕度肽上市申請(qǐng)，后續(xù)還將啟動(dòng)9mg方案的III期臨床研究。不同劑量方案，將為中國肥胖癥群體提供更個(gè)性化、更適用的治療方案。

       除信達(dá)外，國內(nèi)在這一領(lǐng)域走在前頭的還有華東醫(yī)藥。2022年7月，華東醫(yī)藥申報(bào)的利拉魯肽注射液用于肥胖或超重適應(yīng)癥的上市許可申請(qǐng)獲得受理；另外還布局了司美格魯肽，并率先對(duì)諾和諾德發(fā)起專利挑戰(zhàn)。除華東醫(yī)藥外，國內(nèi)布局利拉魯肽注射液仿制藥的廠家還有江蘇萬邦生化、愛美客等；布局司美格魯肽的有九源基因等。創(chuàng)新藥方面，仁會(huì)生物的貝那魯肽注射液針對(duì)肥胖適應(yīng)癥已提出上市申請(qǐng)；恒瑞醫(yī)藥的諾利糖肽處于II期臨床。圍繞GLP-1口服藥物布局的還有信立泰、銳格醫(yī)藥等。

       從2005年，阿斯利康的艾塞那肽首次獲批用于治療2型糖尿病，開啟了GLP-1藥物新紀(jì)元。此后隨著研究深入，研究者們發(fā)現(xiàn)GLP-1除了調(diào)節(jié)血糖外，還有減重、心血管保護(hù)等作用，一些玩家甚至開始將GLP-1RA的適應(yīng)癥拓展至非酒精性脂肪肝、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域。如今，GLP-1藥物市場(chǎng)規(guī)模高達(dá)千億美金，其火爆已席卷全球，在這場(chǎng)肥胖癥戰(zhàn)役中，先發(fā)優(yōu)勢(shì)似乎顯得不是那么重要，而只有那些兼顧依從性和療效的產(chǎn)品才能奪得戰(zhàn)略至高點(diǎn)。隨著藥物的發(fā)展，雙靶點(diǎn)、多靶點(diǎn)、長(zhǎng)效制劑、口服制劑將成為未來開發(fā)的主流。不過從目前的迭代頻率來看，誰是最強(qiáng)減肥藥的懸念，或?qū)⒁恢贝嬖凇?/p>

       參考信息

       1.黃世杰.利拉魯肽用于減肥的Ⅲ期臨床試驗(yàn)獲得陽性結(jié)果[J].國際藥學(xué)研究雜志,2014,41(4):428-428.

       2.Novo Nordisk A/S: Oral semaglutide 50 mg achieved 15.1% weight loss (17.4% if all people adhered to treatment) in adults with obesity or overweight in the OASIS 1 trial. Novo Nordisk Company Announcement. 22. 05. 2023.

       3.Weight loss field expands as Pfizer's oral GLP-1 gathers comparisons to Novo's Wegovy in PhII data. Retrieved May 23, 2023, from https://endpts.com/pfizers-oral-glp-1-shows-weight-loss-potential-in-new-phii-data/.

       4.http://cn.innoventbio.com/#/news/485.

       5.https://www.boehringer-ingelheim.com/bi-456909-glp1/gcgr-agonist-0.