肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一。其中，非小細胞肺癌NSCLC約占所有肺癌的80%，約75%的患者發(fā)現時已處于中晚期，5年生存率很低。NSCLC患者的腫瘤驅動基因包括EGFR、ALK、KRAS、RTK、ROS1等。

       近年來，針對NSCLC的靶向藥物不斷涌現，僅FDA批準的靶向藥物已多達24種，這些靶向藥物顯著改善了肺癌患者的預后、延長了患者的生存期。本文介紹了NSCLC的重要靶點及藥物，希望可以為NSCLC的藥物設計和后續(xù)治療提供見解。

       非小細胞肺癌靶點幾何？

       癌癥是美國第二大致死原因，也是一個重要的全球公共衛(wèi)生問題。公開數據顯示，在美國，預計2023年將有1958310例新癌癥病例和609820例癌癥死亡病例，其中每天死于肺癌的人大約有350人，是癌癥死亡的主要原因。其中，非小細胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌種類的85%，是非小細胞肺癌(NSCLC)是最常見的肺癌亞型（圖1）。

       非小細胞肺癌是起源于支氣管黏膜、支氣管腺體和肺泡上皮的一類肺惡性腫瘤。非小細胞型肺癌包括鱗狀細胞癌（鱗癌）、腺癌、大細胞癌，與小細胞癌相比其癌細胞生長分裂較慢,擴散轉移相對較晚。目前普遍認為吸煙是導致肺癌的最重要的高危因素，而非小細胞肺癌的五年存活率僅為15%。

       圖1.肺癌適應癥介紹

       圖片來源：搜狐網《非小細胞肺癌基礎知識和治療》

       目前，NSCLC主要靶點包括EGFR、ALK、ROS1和BRAF、MET和RET。這些靶點的突變或表達與肺癌的發(fā)生、發(fā)展息息相關。

圖2.NSCLC的致癌靶點

圖片來源：參考文獻1

       主要靶點藥物研發(fā)幾何？

       EGFR-TKIs

       研究表明，EGFR在60%以上的NSCLC中表達，它已成為治療非小細胞肺癌的關鍵靶點。目前已開發(fā)出三代針對EGFR的小分子共價抑制劑（圖3）。

       厄洛替尼和吉非替尼是第一代可逆抑制劑藥物的例子。第一代可逆的EGFR抑制劑厄洛替尼和吉非替尼被發(fā)現對含有EGFR體細胞激活突變的腫瘤有效，然而隨著T790M突變，不僅降低了許多可逆抑制劑與EGFR的結合親和力，而且還增加了EGFR與ATP的結合親和力。

       為了克服這一問題，不可逆共價第二代抑制劑阿法替尼和達可替尼被戰(zhàn)略性地設計為與丙烯酰胺邁克爾受體反應，與EGFR中的半胱氨酸殘基(Cys797)反應。Cys797位于ATP結合位點附近，EGFR配體與EGFR的不可逆結合部分恢復了對T790M突變體的活性。

       第三代共價EGFR抑制劑奧希替尼和奧美替尼可以選擇性地針對T790M突變體而不是野生型EGFR，這些化合物保持丙烯酰胺基團與Cys797共價結合，但將第一代和第二代化合物的喹唑啉部分替換為嘧啶，以提高突變EGFR(T790M)的選擇性。

       奧希替尼是首 個獲得FDA和EMA批準的第三代EGFR TKI，可用于治療發(fā)生EGFR T790M耐藥突變的轉移性EGFR突變NSCLC患者。對于EGFR突變NSCLC患者，奧希替尼作為一線治療優(yōu)于厄洛替尼和吉非替尼。

圖3.三代EGFR小分子抑制劑結構

       ALK-TKIs

       ALK基因編碼酪氨酸激酶受體，位于2號染色體的短臂(2p23)，屬于胰島素受體超家族，并編碼ALK蛋白。研究發(fā)現，ALK融合基因在3-5%的NSCLC患者中存在。ALK是一種跨膜酪氨酸激酶受體，其功能與其他酪氨酸激酶相似，具有細胞外結構域、膜段和細胞質受體激酶區(qū)。

       在NSCLC中，已經鑒定出超過19種不同的ALK融合伴侶，包括EML4、KIF5B、KLC1和TPR。在ALK陽性NSCLC中，約85%的融合變體為融合變體EML4-ALK。此外，ALK陽性 NSCLC中最常見的基因突變是TP53突變。

       克唑替尼是首 個被FDA批準用于治療ALK陽性的非小細胞肺癌(NSCLC)的口服ALK TKI，最初顯示出有希望的治療前景。但不可避免地在一年內產生了耐藥性。由于該藥物是一個多靶點抑制劑，因此克唑替尼也被發(fā)現對ALK和其他激酶也有抑制作用（圖3）。

       第二代ALK TKIs，如阿來替尼和布加替尼被開發(fā)用于治療一代ALK抑制劑克唑替尼發(fā)生耐藥的患者，并提高接受克唑替尼預處理的ALK陽性患者的療效。

       根據國際臨床數據顯示，阿來替尼相比于克唑替尼，將中位無進展生存期（PFS）時間延長到34.8個月，是克唑替尼近 3 倍。其可減少84％患者的腦轉移瘤，同時可降低死亡風險降57%，并且能有效控制疾病進展。

       第三代ALK TKIs，包括勞拉替尼和恩沙替尼，勞拉替尼（Lorlatinib）一款新型抗耐藥的新型ALK抑制劑，用于治療ALK陽性轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。對克唑替尼及第二代ALK抑制劑耐藥的肺癌有效。勞拉替尼的優(yōu)勢是對血腦屏障通透性高，對中樞神經系統(tǒng)轉移的非小細胞肺癌發(fā)揮較好的效力。

       恩沙替尼(ensartinib)是首 個上市的國產ALK抑制劑，其特點是高效、低毒、且對腦轉移療效非常突出，是貝達藥業(yè)及其控股子公司 XcoveryHoldings,Inc. 共同開發(fā)的全新的、擁有完全自主知識產權的分子實體化合物，是一種新型強效、高選擇性的新一代 ALK 抑制劑。

       圖3.三代ALK小分子抑制劑的結構

       其他靶點研發(fā)幾何？

       ROS1

       ROS原癌基因1是胰島素受體亞家族的成員，由染色體6Q22.1上的ROS1基因編碼。它具有相當大的疏水單通道跨膜區(qū)域，廣泛的N端胞外結構域和C端胞內酪氨酸激酶結構域。研究表明，ROS1重排可以促進腫瘤發(fā)生和/或不同細胞系獨立生長的融合，在1-2%的NSCLC患者中存在，這些患者更可能是女性和吸煙較少的患者。

       2016年，美國FDA和歐洲藥品管理局批準了藥物克唑替尼(crizotinib)，這是一種多靶向MET、ALK和ROS1抑制劑，在I期研究中對ROS1重排的NSCLC顯示出顯著的療效。在克唑替尼I期試驗中，ROS1+患者組有客觀緩解率(ORR) 72%。總體緩解持續(xù)時間為17.6個月，而中位PFS為19.2個月。目前，FDA批準了四種對ROS1+ NSCLC有顯著作用的藥物:克唑替尼、色瑞替尼、勞拉替尼、恩曲替尼。

       BRAF

       BRAF是MAPK/ERK信號通路的關鍵效應分子，屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族。研究發(fā)現，BRAF突變存在于4%的NSCLC中，其中50%的突變不是V600變體。同時，BRAF也參與調節(jié)RAS介導的信號通路。

       達拉非尼(Dabrafenib)是一種口服BRAF激酶抑制劑。達拉非尼(Dabrafenib)主要用于治療由BRAF基因缺陷引起的不可切除或轉移性黑素瘤。

       達拉非尼和曲美替尼是治療伴有BRAF V600E或V600K突變的不可切除或轉移性黑色素瘤。2017年6月，美國FDA批準達拉非尼與曲美替尼聯(lián)合用于治療BRAFV600E突變的轉移性非小細胞肺癌。

       一項兩隊列II期研究比較了單藥使用達拉非尼與聯(lián)合曲美替尼治療的患者，發(fā)現ORR分別為33% vs 67%， PFS分別為5.5 vs 10.2個月。

       MET

       MET受體位于人類7號染色體(7q31)的長臂上，由MET致癌基因編碼。HGF配體是目前發(fā)現的唯一c-Met配體，它與MET受體結合導致細胞內酪氨酸殘基的二聚和磷酸化，從而激活MET?；罨蟮腗et會進一步刺激RAS/ERK/MAPK, PI3K-AKT, Wnt/catenin和STAT的下游致癌信號通路。

       研究發(fā)現，MET突變廣泛存在NSLSC中。目前，MET作為NSLSC的靶點而被廣泛研究。

       一項研究表明c-Met抑制劑特泊替尼, 卡馬替尼和賽沃替尼在I/II期研究中表現出了顯著療效。特泊替尼和卡馬替尼分別于2021年2月3日和2020年5月6日獲得FDA批準，用于治療非小細胞肺癌患者。和黃醫(yī)藥研制的賽沃替尼是我國首 個獲批的特異性靶向MET激酶的小分子抑制劑，用于治療MET 14外顯子跳變的晚期非小細胞肺癌患者。

       RET

       研究發(fā)現，在所有進行染色體重排的NSCLC患者中可發(fā)現1% - 2% RET基因高表達，并參與各種上游融合伙伴，如KIF5B、TRIM33、CCDC6和NCOA4。RET作用期間抗重排的多靶點抑制劑已在RET重排肺癌患者中進行了深入研究。

       FDA于2020年9月批準普拉替尼用于轉移性RET融合陽性NSCLC患者的治療。這是首 個口服酪氨酸激酶抑制劑，RET融合陽性的轉移性NSCLC患者可每天服用一次。過去接受過鉑類化療或剛剛開始治療的患者對普拉替尼的應答率分別為57%和70%。該藥物最常見的不良反應是是疲勞、便秘、肌肉骨骼疼痛和高血壓。

       KRAS

       過去數十年間，RAS蛋白一直是一個“不可成藥”的藥物靶點。KRAS占人類癌癥中觀察到的RAS突變的85%，KRAS(G12C)突變發(fā)生在13%的NSCLC中。盡管近年來，通過靶向治療和免疫檢查點抑制劑的使用，晚期NSCLC的治療格局已經顯著改變，但過去針對KRAS的嘗試(直接和間接方法)并沒有特別成功。

       索托拉西布（AMG510）于2021年5月獲得FDA的加速批準，伴有KRAS (G12C)突變的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者的治療。在一項I期研究中，索托拉西布在攜帶KRAS (G12C)突變的晚期NSCLC患者中顯示出顯著抗腫瘤作用。在一項II期試驗中，33.9%的患者部分緩解，4.2%的患者完全緩解，平均緩解時間為11.1個月。

       阿達格拉西布（MRTX849）是一款針對KRAS G12C突變體的特異性優(yōu)化口服抑制劑，在非小細胞肺癌和結直腸癌及其他實體腫瘤治療中展現出良好的療效，有望成為繼索托拉西布之后第二款獲批上市的KRAS抑制劑。

       阿達格拉西布具有長達24小時的半衰期和廣泛的組織分布，而且能夠穿過血腦屏障，有助于最大限度地發(fā)揮藥物效力。2021年6月，美國FDA授予它突破性療法認定，用于治療攜帶KRAS G12C突變的經治非小細胞肺癌患者。

       值得期待的是，2022年2月16日，美國FDA接受阿達格拉西布遞交的新藥申請，用于治療攜帶KRAS G12C突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者。

       VE GF

       生長 因子被稱為血管內皮生長 因子(VE GF)，具有顯著的促血管生成活性，并以有絲分裂和抗凋亡的方式影響內皮細胞。它還能增強血管通透性，促進細胞遷移。研究發(fā)現，VE GF在肺癌細胞和癌旁的新生血管內皮上都有明顯陽性,表明VE GF是通過旁分泌機制促進血管生成的。

       首 個被批準用于癌癥治療的VE GF抑制劑是貝伐單抗。目前，美國FDA、歐洲藥品管理局(EMEA)和許多其他監(jiān)管機構已批準貝伐珠單抗用于治療NSCLC等惡性腫瘤。

       最近研究發(fā)現，EGFR TKIs中添加貝伐珠單抗或雷莫蘆單抗可顯著提高EGFR突變NSCLC患者的PFS。在一項III期試驗中，貝伐珠單抗的加入可顯著提高PFS終點。

       圖4.代表性NSCLC的其他靶點和藥物（圖片來源：參考文獻1）

       總    結

       目前，肺癌仍然是世界上死亡率最高的疾病，給世界公共安全衛(wèi)生問題帶了巨大挑戰(zhàn)。

       近年來，NSCLC藥物百花齊放，創(chuàng)新藥物不斷面世，重磅研究成果接踵而至，促進NSCLC臨床治療策略不斷完善，締造肺癌治療新高度。然而，這些藥物在臨床使用中也不可避免出現了耐藥等問題。

       針對當前肺癌藥物治療所面臨的困境，筆者認為后續(xù)可以從肺癌新靶點的發(fā)現、聯(lián)合用藥策略以及克服耐藥性這三個角度破局。

       總而言之，NSCLC藥物研究發(fā)展空間還很巨大，未來應在現有研究成果進展基礎上，著力于精準化治療與個體化治療，對肺癌領域的熱點和難點問題開展基礎機制研究和前瞻性臨床研究，通過不斷總結歸納與分析，來實現NSCLC患者精準治療，最大化肺癌患者獲益。

       參考文獻

       1. Non-Small Cell Lung Cancer Targeted Therapy: Drugs and Mechanisms of Drug Resistance. https://doi.org/10.3390/ijms232315056.

       2. Molecular testing and targeted therapy for non-small cell lung cancer: Current status and perspectives. Crit. Rev. Oncol. 2021, 157, 103194.

       3. Acquired resistance to targeted therapies in NSCLC: Updates and evolving insights. Pharmacol. Ther. 2020, 210, 107522.

       4. Treatment choice in epidermal growth factor receptor mutation-positive non-small cell lung carcinoma: Latest evidence and clinical implications. Ther. Adv. Med. Oncol. 2017, 9, 201–216.

       5. 搜狐網《非小細胞肺癌基礎知識和治療》