“如果阻斷T細(xì)胞上的PD-1可以啟動免疫系統(tǒng)的“制動器”并徹底改變癌癥療法，那么反過來也可以抑制免疫反應(yīng)并用于自身免疫性疾病。”
這個思路在禮來一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中得到了驗(yàn)證。近日，禮來在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NEJM）上公布了其 PD-1 激動劑 peresolimab 治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的 2a 期臨床試驗(yàn)結(jié)果。這是 PD-1 激動劑治療自免疾病的首 個臨床證據(jù)。
在沒有最卷只有更卷的PD-1時代，PD-1抑制劑賽道越發(fā)擁擠，產(chǎn)品同質(zhì)化嚴(yán)重加上激烈的價格戰(zhàn)，研發(fā)熱度較前退卻了不少。反其道而行之的PD-1 激動劑能否書寫出一個新的PD-1未來？
表1 全球PD-1 激動劑研發(fā)進(jìn)展
數(shù)據(jù)來源：Evaluate Vantage
PD-1激動劑
成下一個制藥巨頭們爭先搶占的藍(lán)海？
在大卷特卷的壓力之下，禮來、默沙東、百時美施貴寶、強(qiáng)生、吉利德等MNC早已開始了PD-1激動劑布局，劍指自身免疫治療領(lǐng)域，并且某些在試圖復(fù)刻禮來的成功。
而這些MNC已在PD-1激動劑的研發(fā)上投入了不少時間和金錢，不過暫時仍沒有取得突破。
其中，進(jìn)度最快的是禮來的PD-1激動劑Peresolimab（LY3462817），其針對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的臨床研究已進(jìn)入到Ⅱ期。
Peresolimab 是一種人源化 IgG1 單克隆抗體，可結(jié)合并激活 PD-1。由于 PD-1 主要在活化的 T 細(xì)胞上表達(dá)，peresolimab 與 PD-1 的結(jié)合有可能在不影響免疫庫中剩余細(xì)胞的情況下恢復(fù)免疫穩(wěn)態(tài)。
在這項(xiàng)2a期試驗(yàn)中，禮來評估了 peresolimab 在中度至重度活動性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎成年患者中的療效和安全性，這些患者對常規(guī)合成 DMARD 或生物制劑反應(yīng)不足、反應(yīng)喪失或出現(xiàn)不可接受的副作用。
試驗(yàn)結(jié)果表明，peresolimab 在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中顯示出療效。這些結(jié)果提供了刺激 PD-1 受體在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療中具有潛在療效的證據(jù)。
禮來對此表示，未來的研究將繼續(xù)評估peresolimab在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的作用，包括正在進(jìn)行的2b期試驗(yàn)，名為RESOLUTION-1，用于治療中度至重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎成年患者。另外，禮來還在考慮評估peresolimab在其他自身免疫性疾病中的作用。
默沙東的PD-1激動劑MK-6194 (PT101)則是通過收購而得。
2021年2月默沙東通過大代價（18.5億美元）收購Pandion。此次收購將使默沙東公司獲得一系列針對多種自身免疫性疾病的實(shí)驗(yàn)藥物，包括兩款PD-1激動劑。
其中一款是全身性PD-2抑制劑PT627。另一款則是局部 PD-1激動劑PT101，PT101是Pandion的核心資產(chǎn)，是一種IL-2突變?nèi)诤系鞍?，目前處于潰瘍性結(jié)腸炎1期，此次收購也成為行業(yè)關(guān)注的年度重磅交易。
去年8月，吉利德宣布以約4.05億美元現(xiàn)金收購MiroBio，獲得了MB151，押注下一代免疫檢查點(diǎn)激動劑。
MB151是一款精密工程檢查點(diǎn)受體激動劑，為患者提供了變革性的治療潛力。
MiroBio是一家總部位于英國的私營生物技術(shù)公司，專注于通過靶向免疫抑制受體的激動劑恢復(fù)免疫平衡。此次收購將為吉利德提供MiroBio的專有發(fā)現(xiàn)平臺和整個免疫抑制受體激動劑組合。吉利德預(yù)計(jì)在未來幾年內(nèi)推進(jìn)來自MiroBio的I-ReSToRE平臺的其他激動劑，包括MB151和其他未公開的早期項(xiàng)目。
Biotech也在搶先加入賽道
rosnilimab多適應(yīng)癥臨試進(jìn)行中
除制藥巨頭入局外，一些小型的biotech也在搶先加入。Anaptysbio是在PD-1激動劑這一領(lǐng)域中禮來最大的競爭者，Anaptysbio的rosnilimab可以說是最引人注目的PD-1激動劑。
Rosnilimab 目前已經(jīng)進(jìn)入斑禿臨床 2期，將在第三季度進(jìn)入治療RA的臨床 2期。2021年，一項(xiàng)1期研究顯示rosnilimab具有持續(xù)的PD-1受體占有率和良好的安全性和耐受性，Anaptysbio隨后便開始進(jìn)行脫發(fā)癥2期研究。
然而，脫發(fā)癥臨床試驗(yàn)未果，Anaptysbio轉(zhuǎn)向RA，表示PD-1陽性T細(xì)胞是RA疾病的驅(qū)動因素，且該觀點(diǎn)經(jīng)過了臨床驗(yàn)證；但禮來的RA臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)在這點(diǎn)上更有支撐性。
Anaptysbio還有一個單獨(dú)的PD-1激動劑資產(chǎn)，即CC-90006，最初與新基（Celgene）合作開發(fā)，但百時美施貴收購新基后完成 I 期臨床后便停止了這個項(xiàng)目。
此外，Ibio以100萬美元收購Rubryc，拿下RTX-002；目前處于臨床前階段。
國內(nèi)PD-1激動劑研發(fā)進(jìn)展
縱觀國內(nèi)，PD-1激動劑的市場仍處于相對空白地帶，研發(fā)布局的企業(yè)甚少，目前僅明治醫(yī)藥擁有一條相應(yīng)管線。
天境生物則擁有一條PD-L1激動劑管線，即TJ-L1H3，針對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與紅斑狼瘡。
兩款藥物目前均處于臨床前階段。
結(jié) 語
相較于當(dāng)下競逐激烈的腫瘤疾病領(lǐng)域，自身免疫性疾病市場前景同樣廣闊。作為自免領(lǐng)域新療法，PD-1激動劑這條尚未進(jìn)入火熱競爭的反向開發(fā)之路市場前景看好，受到跨國公司的重視。
與PD-1抑制劑大火相反，PD-1激動劑對于自身免疫治療藥物的需求卻至今都未得到滿足，現(xiàn)在還屬于藍(lán)海市場，不過入局者已經(jīng)開始增多。期待國內(nèi)藥企跟上步伐，抓住時機(jī)，填補(bǔ)PD-1激動劑市場空白。
參考資料：
https://www.evaluate.com/vantage/articles/news/trial-results/here-come-pd-1-agonists
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