近日，阿可替尼（acalabrutinib，商品名：康可期）陸續(xù)登陸全國(guó)各大藥房，公開(kāi)零售價(jià)為（不考慮優(yōu)惠贈(zèng)藥等福利）100mg*56S/盒：35599.00元（含稅），用于既往至少接受過(guò)一種治療的成人套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者。

       圖1. 阿可替尼知識(shí)圖譜，來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)

       阿可替尼是一款由阿斯利康研發(fā)的BTK抑制劑，既往研究已證實(shí)阿可替尼在慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）以及MCL中良好的療效和安全性。今年3月22日，阿可替尼獲NMPA批準(zhǔn)，用于治療既往至少接受過(guò)一種治療的成人MCL患者。該獲批主要基于一項(xiàng)名為ACE-LY-004的II期單臂研究，該研究共入組124例既往至少接受過(guò)一種治療的MCL成人患者，經(jīng)過(guò)38.1個(gè)月的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)結(jié)果顯示，客觀緩解率為81%，48%的患者達(dá)到完全緩解（CR），中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為22個(gè)月，中位總生存期（OS）達(dá)到59.2個(gè)月。安全性方面，脫靶效應(yīng)相關(guān)不良事件風(fēng)險(xiǎn)較低，總體安全性良好。

       BTK作用機(jī)制介紹

       B細(xì)胞抗原識(shí)別受體（BCR）信號(hào)途徑的持續(xù)激活，在淋巴系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞的增殖和生存中起關(guān)鍵作用。Bruton酪氨酸激酶（BTK）是BCR信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程的中心介導(dǎo)體，屬于非受體蛋白酪氨酸激酶TEC家族，參與調(diào)節(jié)B細(xì)胞的增殖、成熟、分化等。研究表明，BTK在多種B細(xì)胞惡性腫瘤中高表達(dá)。而B(niǎo)TK抑制劑可以通過(guò)抑制BTK的自我磷酸化，阻斷B細(xì)胞激活和BCR下游信號(hào)途徑，從而發(fā)揮治療作用，是針對(duì)B細(xì)胞惡性腫瘤的藥物研發(fā)熱點(diǎn)。

圖2. BCR信號(hào)通路示意圖，來(lái)源：參考資料1

       三代BTK抑制劑同臺(tái)競(jìng)技

       2013年，由強(qiáng)生、艾伯維共同研發(fā)的全球首 個(gè)BTK抑制劑伊布替尼（ibrutinib）獲FDA批準(zhǔn)上市，為血液腫瘤的治療帶來(lái)了重要進(jìn)展，使B細(xì)胞惡性腫瘤患者治療成功進(jìn)入無(wú)化療時(shí)代，也為BTK抑制劑的發(fā)展畫(huà)下了濃墨重彩的一筆。不過(guò)，伊布替尼選擇性較差，除了抑制BTK外，還會(huì)對(duì)EGFR、TEC、BMX等多個(gè)靶點(diǎn)產(chǎn)生抑制，導(dǎo)致脫靶效應(yīng)相關(guān)不良事件的發(fā)生，如皮疹、房顫、腹瀉、高血壓等。

       為了解決這些難點(diǎn)，眾多企業(yè)開(kāi)始研發(fā)第二代BTK抑制劑，它們提高了選擇性，減輕了藥物的脫靶效應(yīng)，因而藥物的不良反應(yīng)比第一代BTK抑制劑更小。目前，已有四款第二代BTK抑制劑獲批上市，分別為阿可替尼（Acalabrutinib，2017年，阿斯利康）、澤布替尼（Zanubrutinib，2019年，百濟(jì)神州）、替拉魯替尼（tirabrutinib，2020年，吉利德/小野制藥）以及奧布替尼（Orelabrutinib，2020年，諾誠(chéng)健華）。

       不過(guò)即便強(qiáng)如第二代BTK抑制劑，依然存在耐藥性難題。事實(shí)上，第一、二代BTK抑制劑均屬于共價(jià)型抑制劑，它們結(jié)合BTK的半胱氨酸481殘基（C481），發(fā)揮不可逆抑制BTK的抗腫瘤作用。長(zhǎng)期用藥后，C481位點(diǎn)面臨突變風(fēng)險(xiǎn)，即絲氨酸取代半胱氨酸（C481S），抑制劑與BTK的作用模式由不可逆結(jié)合弱化為可逆結(jié)合，獲得性耐藥出現(xiàn)。正是這些缺陷，給第三代抑制劑留下了競(jìng)爭(zhēng)空間。

       非共價(jià)BTK抑制劑是開(kāi)發(fā)第三代抑制劑的重要策略，有望解決耐藥突變的問(wèn)題。第三代BTK抑制劑不依賴(lài)于與C481結(jié)合起效，而是形成氫鍵可逆性結(jié)合BTK蛋白，從而抑制BTK活性阻遏BCR信號(hào)傳導(dǎo)。目前，已有多家MNC布局非共價(jià)BTK抑制劑賽道。

       2023年1月，禮來(lái)的非共價(jià)BTK抑制劑Jaypirca（Pirtobrutinib）獲FDA加速批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)或難治性MCL的治療，開(kāi)啟了BTK抑制劑的非共價(jià)時(shí)代。

       此次FDA的批準(zhǔn)是基于BRUIN臨床I/II期試驗(yàn)中部分病患亞群的數(shù)據(jù)。對(duì)Jaypirca療效的評(píng)估是基于120例MCL患者的結(jié)果，他們接受一天一次200 mg Jaypirca治療直到發(fā)生疾病進(jìn)展或產(chǎn)生無(wú)法接受的毒 性。這些患者曾接受中位3線(xiàn)的治療。數(shù)據(jù)分析顯示，患者的ORR為50%（95% CI：41-59），分別有13%與38%的患者達(dá)成完全與部分緩解?；颊叩闹形痪徑獬掷m(xù)時(shí)間（DOR）為8.3個(gè)月（95% CI：5.7-尚無(wú)法評(píng)估）。

       與共價(jià)BTK抑制劑相比，非共價(jià)可逆BTK藥物更加具有安全性。在參與I/II期BRUIN研究的所有給藥患者中，3.4%的患者發(fā)生了與治療相關(guān)的高血壓，其中0.6%為3級(jí)或以上；0.8%的患者發(fā)生了與治療相關(guān)的房顫和房撲，其中0.1%為3級(jí)或以上。常見(jiàn)不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、血小板計(jì)數(shù)降低、疲勞、挫傷、腹瀉等。

       至此，全球共獲批上市6款BTK抑制劑，國(guó)內(nèi)共獲批4款，分別是伊布替尼、阿可替尼、澤布替尼和奧布替尼。

       表1. 全球已上市BTK抑制劑，來(lái)源：公開(kāi)資料整理

       在商業(yè)化方面，由于先發(fā)優(yōu)勢(shì)和適應(yīng)癥的不斷拓展，伊布替尼在銷(xiāo)售收入方面表現(xiàn)優(yōu)異。

       從2018年開(kāi)始，伊布替尼每年的全球銷(xiāo)售額均超過(guò)50億美元；

       2020年全球銷(xiāo)售額為82.13億美元；

       2021年達(dá)到97.77億美元，直逼百億美元水平。

       不過(guò)在阿可替尼、澤布替尼等二代BTK抑制劑的競(jìng)爭(zhēng)下，伊布替尼2022年的銷(xiāo)售額開(kāi)始出現(xiàn)下滑，未來(lái)業(yè)績(jī)難言樂(lè)觀。

       阿可替尼作為全球第二款獲批的BTK抑制劑，目前已在美國(guó)、歐盟、日本等40個(gè)國(guó)家/地區(qū)批準(zhǔn)上市。近兩年，其業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)迅猛，2021年銷(xiāo)售額翻番；2022年增長(zhǎng)66%，超過(guò)20億美元。

       澤布替尼作為百濟(jì)神州自主開(kāi)發(fā)的一款二代BTK抑制劑，自上市以來(lái)攻勢(shì)猛烈，是目前唯一一款在與伊布替尼頭對(duì)頭比賽中取得勝利的BTK抑制劑。已在中國(guó)、美國(guó)、歐盟、澳大利亞等超65個(gè)國(guó)家/地區(qū)獲批多項(xiàng)適應(yīng)癥，在歐美等主流發(fā)達(dá)國(guó)家實(shí)現(xiàn)廣泛覆蓋的同時(shí)，也已經(jīng)在多個(gè)新興市場(chǎng)上市。2022年，澤布替尼全球銷(xiāo)售額為5.65億美元，同比增長(zhǎng)159%。澤布替尼已進(jìn)入醫(yī)保，未來(lái)有望進(jìn)一步放量。

       與以上幾款BTK抑制劑相比，奧布替尼則稍顯弱勢(shì)，2022年前三季度的銷(xiāo)售額為4億元，不過(guò)在被納入醫(yī)保目錄后，奧布替尼放量增大。

       禮來(lái)的Jaypirca作為目前唯一獲批上市的非共價(jià)BTK抑制劑，憑借優(yōu)異的療效和良好的安全性，未來(lái)有望后來(lái)居上。

       BTK抑制劑未來(lái)發(fā)展方向

       據(jù)頭豹研究院銷(xiāo)售端預(yù)測(cè)，BTK抑制劑市場(chǎng)在2026年或?qū)⒔咏?00億美元，目前國(guó)內(nèi)外多家企業(yè)紛紛投身于差異化BTK抑制劑的研發(fā)，以期在這個(gè)百億美金的市場(chǎng)上擁有一席之地。

       在非共價(jià)可逆BTK抑制劑研發(fā)方面，除了禮來(lái)的Jaypirca外，還有默沙東的MK-1026（nemtabrutinib）、羅氏的Fenebrutinib、Aptose Biosciences的CG-806等，國(guó)內(nèi)方面有和黃醫(yī)藥的HMPL-760、中國(guó)抗體/信諾維的SN1011，云頂新耀的EVER001、海博為藥業(yè)的HBW-3210等，均處于臨床階段。

       其中默沙東的MK-1026在2021年的ASH大會(huì)上報(bào)道的II期研究結(jié)果顯示，51例慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者參與了MK-1026的II期劑量擴(kuò)展研究，其中84%的患者之前接受過(guò)BTK抑制劑治療。結(jié)果顯示，38例療效可評(píng)估患者的ORR為58%，其中1例完全緩解（CR），12例部分緩解（PR），9例為伴淋巴細(xì)胞升高的部分緩解。

       除了研發(fā)新一代BTK抑制劑外，BTK-PROTAC也吸引了研究者們的關(guān)注。目前，國(guó)內(nèi)外已有幾家藥企開(kāi)發(fā)的BTK-PROTAC進(jìn)展相對(duì)靠前。如Nurix Therapeutics的NX-2127、海思科的HSK29116以及百濟(jì)神州的BGB-16673等。

       Nurix Therapeutics的NX-2127通過(guò)泛素化和蛋白酶體降解驅(qū)動(dòng)靶標(biāo)BTK和IKZF3的降解，可以克服共價(jià)和非共價(jià)BTK抑制劑引起的耐藥性。在2022 ASH會(huì)議上，Nurix Therapeutics公布了I期NX-2127-001研究的初步臨床數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，在12例可評(píng)估反應(yīng)的CLL患者中，ORR為33%，且ORR會(huì)隨著隨訪(fǎng)時(shí)間的延長(zhǎng)而增加（ORR：2個(gè)月時(shí)為16.7%，4個(gè)月時(shí)為42.9%，6個(gè)月時(shí)為50%）。更重要的是，BTK/BCL-2抑制劑難治性患者和非共價(jià)BTK抑制劑治療后出現(xiàn)進(jìn)展的患者，也呈現(xiàn)出一定程度的緩解。

       安全性方面，治療中出現(xiàn)的不良事件主要有疲勞、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、貧血、呼吸困難、瘙癢癥和皮疹斑丘疹等，3級(jí)及以上不良事件發(fā)生率為58%。

       面對(duì)第一代和第二代BTK抑制劑的耐藥難題，非共價(jià)抑制劑應(yīng)運(yùn)而生，禮來(lái)Jaypirca的上市有望解決共價(jià)抑制劑治療不耐受或疾病進(jìn)展后的臨床需求。然而，對(duì)于非共價(jià)抑制劑耐藥機(jī)制以及疾病再次進(jìn)展后的治療策略研究較少。BTK-PROTAC的出現(xiàn)，為解決非共價(jià)抑制劑耐藥提供了思路。

       結(jié)      語(yǔ)

       鑒于BTK抑制劑廣闊的市場(chǎng)前景，目前已有多家藥企入局該賽道。藥企若想在硝煙彌漫的BTK抑制劑市場(chǎng)中取勝，未來(lái)發(fā)展應(yīng)考慮分化產(chǎn)物，或發(fā)展適應(yīng)癥，或探索非尋常作用機(jī)制，提高血腦屏障的滲透能力或解決BTK耐藥等。

       在解決耐藥問(wèn)題方面，或開(kāi)發(fā)更多具有不同機(jī)制的新型藥物，或?qū)TK抑制劑與其他化療、抗體、靶向藥物或免疫治療協(xié)同結(jié)合，這也將可能為B細(xì)胞淋巴瘤的治療開(kāi)辟出新的道路。

       參考資料：

       1. Wen T, Wang J, Shi Y, et al. Inhibitors targeting Bruton’s tyrosine kinase in cancers: drug development advances[J].Leukemia,?2021, 35(2): 312-332.

       2. 劉康,王亮.BTK抑制劑耐藥機(jī)制及應(yīng)對(duì)策略[J].中國(guó)癌癥防治雜志,2022,14(01):104-110.

       3. 《BTK抑制劑全球市場(chǎng)分析》，豐碩創(chuàng)投，2021-03-19.

       4. 《百濟(jì)神州或成就新一代BTK藥王？$200億黃金賽道，誰(shuí)主沉浮》，藥通社，2022-12-16.

       5. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/us-fda-approves-jaypircatm-pirtobrutinib-first-and-only-non.

       專(zhuān)欄作者

       小時(shí)光

       生化與分子生物學(xué)背景，曾從事食管鱗癌的分子分型工作，熟悉各實(shí)體瘤的發(fā)病機(jī)制和用藥方案?，F(xiàn)以發(fā)現(xiàn)和傳播知識(shí)為謀生手段，學(xué)無(wú)止境，希望自己永遠(yuǎn)保持謙虛的心態(tài)和可塑性，和各位同道一起迎接醫(yī)藥領(lǐng)域的黃金時(shí)代。