藥明康德ddsu（Domestic Discovery Service Unit），相信對于從事創(chuàng)新藥物分子設(shè)計的研發(fā)人員來說，都不會陌生。本文試著從ddsu最近幾年申請的幾篇小分子創(chuàng)新藥的專利中，討論一下藥物設(shè)計的一些思路。
#01
從熱門的靶點(diǎn)之一的KRAS說起，2018年，LiuYi 等人在 Cell (Matthew R. Janes, Yi Liu et al., Cell, 2018, 172,578-589.)上公開報道了靶向 KRAS G12C突變的共價結(jié)合抑制劑ARS-1620，該化合物具有很好的代謝穩(wěn)定性，在細(xì)胞水平表現(xiàn)出了nM級別的細(xì)胞抗增殖活性，且在胰 腺癌MIA-Paca2細(xì)胞皮下異種移植腫瘤模型上能有效的抑制腫瘤生長。
WO2018/064510A1公開了化合物Exp3，但是沒有給出表征數(shù)據(jù)和測試結(jié)果。藥明研發(fā)人員在專利WO2019141250中公布了化合物49的結(jié)構(gòu)，最終的結(jié)果顯示在大鼠藥代動力學(xué)評價實(shí)驗(yàn)中，化合物49的其中一個軸手性異構(gòu)體顯示出較ARS-1620更高的暴露量（7739 vs 2316 nM*h）和更好的口服利用度（52% vs 22%）；化合物49在人非小細(xì)胞肺癌NCI-H358皮下異體移植腫瘤模型中展示出優(yōu)于ARS-1620的體內(nèi)藥效，且抗腫瘤作用具有劑量依賴性的趨勢。
從ARS-1620到化合物49，采用了骨架躍遷的設(shè)計思路，將1620中的喹唑啉母核替換成嘧啶并吡啶酮的骨架，并通過改變骨架上的取代基團(tuán)（氯改為CF3）、左側(cè)邊鏈中的芳香環(huán)取代基團(tuán)（氟和羥基改為雙氨基雙氯取代），平衡新分子的理化性質(zhì)，最終得到一個成藥性更好的候選分子。
隨后在WO2020259573中公開了化合物1-11A的結(jié)構(gòu)，把右側(cè)芳香環(huán)中的N改成C，并和哌嗪形成7元氧雜環(huán)。該專利中1-11A沒有和上篇專利中的化合物49直接藥效比較，其結(jié)論總結(jié)到：化合物1-11A在人非小細(xì)胞肺癌NCI-H358皮下異體移植腫瘤模型中展示出良好的體內(nèi)藥效。3mg/kg劑量下，1-11A對腫瘤的生長抑制效果強(qiáng)，而增大劑量到10mg/kg, 1-11A的抑瘤效果比3 mg/kg下更強(qiáng)，腫瘤生長抑制率達(dá)到83.9%。2021年公布的專利中，藥明研發(fā)人員根據(jù)AMG510也改了一個大環(huán)，相同給藥劑量下，其003化合物口服給藥后的系統(tǒng)總暴露量、達(dá)峰濃度和生物利用度優(yōu)于參照化合物AMG510,展現(xiàn)優(yōu)異的藥代動力學(xué)特性。
大環(huán)的設(shè)計思路經(jīng)常被用來解決耐藥性問題，并且也能對理化性質(zhì)產(chǎn)生影響，但是，多數(shù)情況會導(dǎo)致合成難度提高，CMC成本提高。輝瑞研發(fā)的第三代ALK酪氨酸激酶抑制劑-勞拉替尼，其對克唑替尼及第二代ALK抑制劑耐藥的肺癌有效，并且由于其血腦屏障通透性高，對發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌也可發(fā)揮較好的效力。
#02
專利WO 2020/239107公布了一類作為Cdc7抑制劑的四并環(huán)類化合物，這篇專利是正大天晴和南京明德聯(lián)合申請的。TAK-931是一種Cdc7抑制劑，目前己經(jīng)處在臨床二期，研制新一代代謝穩(wěn)定的Cdc7抑制劑，在臨床上有需求。
根據(jù)專利公布的數(shù)據(jù)，化合物1-1的鹽酸鹽對Cdc7/DBF4酶學(xué)抑制活性IC50 = 3.02 nM，對COLO205細(xì)胞增殖的抑制活性IC50 = 13.8 nM；小鼠灌胃口服給藥10mg/kg時的生物利用度是71.4%；清除率是35.2mL/min/kg；這幾個數(shù)據(jù)均未找到與陽性參比的結(jié)果。根據(jù)圖2中化合物在SW620人結(jié)腸癌細(xì)胞異種移植瘤模型的數(shù)據(jù)，化合物1-1的鹽酸鹽在7.5mg/kg的劑量下，一天兩次給藥，腫瘤體積與TAK-931,40 mg/kg,BID比，縮小了3~4倍；不僅劑量降低，藥效也更好。
從分子結(jié)構(gòu)設(shè)計的角度來看，將化合物TAK-931中吡唑的甲基通過與噻吩上延伸出來的取代基成一個七元環(huán)，通過這種構(gòu)象約束的方法，改變了候選化合物與靶蛋白的結(jié)合，從本例中看，取得了更優(yōu)的效果。
#03
專利WO 2019/154261中，公開了一類與KMD5通路相關(guān)的吡啶衍生物；表觀遺傳結(jié)合DNA損傷修復(fù)的調(diào)節(jié)是治療部分惡性腫瘤的有效途徑，同時具有良好的協(xié)同應(yīng)有前景。KMD5家族成員在乳腺癌中出現(xiàn)異常，市場潛力很大。WO2016168349 報道了化合物GS-5801，是一類吡啶羧酸酯結(jié)構(gòu)的KMD5抑制劑。
圖3 GS-5801的改造思路及部分藥效數(shù)據(jù)
根據(jù)專利公布的數(shù)據(jù)，通過TR-FRET format實(shí)驗(yàn)檢測KDM5的IC50 = 6 nM，在Male CD-I小鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)的結(jié)果中，因?yàn)閷＠袩o陽性藥的數(shù)據(jù)對比；清除率、AUC和F都不錯。同時測試了化合物1對五個CYP同工酶抑制和hERG鉀離子通道的抑制，無安全性的隱患。
從分子結(jié)構(gòu)設(shè)計的角度來看，將化合物GS-5801中裸露的NH接上脂肪族取代并和酰胺N上的乙基關(guān)環(huán)，形成一個七元環(huán)，通過這種構(gòu)象約束的方法，改變了候選化合物與靶蛋白的結(jié)合，從本例中看，似乎也取得了更優(yōu)的效果。筆者以為，以上GS-5801與TAK-931的設(shè)計思路也與貝達(dá)藥業(yè)的?？颂婺?、恒瑞的法米替尼的設(shè)計思路類似。
以上分享了幾個藥物分子設(shè)計、改造的案例，以上所述部分只是個人的看法，也許與實(shí)際的研發(fā)思路并不相符。感興趣的讀者可以關(guān)注一下，以上幾篇專利分別轉(zhuǎn)讓給了國內(nèi)哪幾家藥企。
參考文獻(xiàn)：
（1） 楊亞訊，江志趕，賀海鷹等；與KMD5通路相關(guān)的毗噬衍生物 WO 2019/154261。
（2） 李剛，盧倫，張志博等；作為Cdc7抑制劑的四并環(huán)類化合物 WO 2020/239107。
（3） 丁照中；作為KRAS G12c突變蛋白抑制劑的七元雜環(huán)類衍生物 WO 2020/259573。
（4） 李秋，王建非，胡國平等；作為KRAS抑制劑的大環(huán)類化合物WO 2021/147965。
（5） 李秋，王建非，胡國平等；作為KRAS抑制劑的大環(huán)類化合物WO 2021/147967。
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