在乳腺癌領(lǐng)域展現(xiàn)出驚人的效果后，ADC藥物的呼聲越來(lái)越高。但這并不意味著，ADC藥物就沒(méi)有焦慮時(shí)刻。

       全球最成功的ADC藥物之一，眼下就遭遇了PD-1的挑戰(zhàn)。

       守擂者是2023年全球醫(yī)藥行業(yè)最大并購(gòu)案的主角——Seagen。其ADC藥物Adcetris，雄踞霍奇金淋巴瘤一線(xiàn)療法已經(jīng)多年。

       攻擂者則是百時(shí)美施貴寶。作為PD-1的開(kāi)拓者，O藥對(duì)Adcetris所在的市場(chǎng)虎視眈眈。

       藥企之間的競(jìng)爭(zhēng)不像拋硬幣，結(jié)果是正面或反面的概率一樣。勝利的天平，永遠(yuǎn)傾向于實(shí)力最為強(qiáng)勁的那一方。

       如今看來(lái)，在這場(chǎng)強(qiáng)者之間的對(duì)決中，O藥笑到最后的概率越來(lái)越大。

       在2023年的ASCO大會(huì)上，百事美施貴寶公布了O藥聯(lián)合多柔比星（阿霉素）、長(zhǎng)春堿和達(dá)卡巴嗪（AVD方案）一線(xiàn)治療霍奇金淋巴瘤的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果。

       數(shù)據(jù)顯示，相比于A(yíng)DC藥物Adcetris聯(lián)合AVD，O藥聯(lián)合療法效果更優(yōu)。

       這也意味著，O藥大概率將直擊Adcetris腹地。

       PD-1與ADC之間的較量，并不會(huì)因?yàn)檫@一次的對(duì)決而一錘定音。隨著ADC與PD-1適應(yīng)癥的不斷擴(kuò)張，下一場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)似乎難以避免。

       某種程度上，兩者之間的競(jìng)爭(zhēng)，也只是創(chuàng)新藥行業(yè)的一個(gè)縮影：

       這些參與者們實(shí)力各異，起點(diǎn)不同，路徑不同。但他們，都面臨著同樣巨大的挑戰(zhàn)和不確定的未來(lái)。沒(méi)有人會(huì)是常勝將軍，也沒(méi)有人知道挑戰(zhàn)者會(huì)在何時(shí)突然出現(xiàn)。

       雄踞霍奇金淋巴瘤適應(yīng)癥

       在如今大火的ADC領(lǐng)域，Adcetris堪稱(chēng)元老級(jí)藥物。

       早在2011年，當(dāng)ADC領(lǐng)域還處于百?gòu)U待興之時(shí)，Adcetris就在美國(guó)獲批上市，用于治療霍奇金淋巴瘤（HL）和系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤（sALCL）。

       對(duì)于這些患者來(lái)說(shuō)，Adcetris堪稱(chēng)救世主。

       HL患者雖然對(duì)化療及放療高度敏感，但仍有約5%-10%的患者對(duì)于初始治療無(wú)反應(yīng)，10%-30% 的患者在一線(xiàn)治療達(dá)到完全緩解后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)。

       當(dāng)時(shí)，這部分對(duì)化療、放療耐藥的患者，沒(méi)有其他藥物可以選擇。Adcetris的問(wèn)世，改變了這一窘境。

       Adcetris由二肽連接子、靶向CD30的單克隆抗體cAC10、MMAE毒素三部分形成。

       其中，CD30是腫瘤壞死因子受體超家族成員，大約95%的HL病例中都存在著CD30高表達(dá)，但在正常組織中CD30表達(dá)相對(duì)有限，所以CD30也成為了對(duì)抗HL的理想靶點(diǎn)。

       在一項(xiàng)單臂二期臨床試驗(yàn)中，經(jīng)過(guò)Adcetris治療的102例自體干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)或難治性cHL患者中，ORR（客觀(guān)緩解率）達(dá)75%，CR（完全緩解）為34%，DCR（疾病控制率）高達(dá)96%。

       對(duì)于無(wú)藥可治的患者，Adcetris依然能夠展現(xiàn)極為突出的療效。

       因此2011年FDA根據(jù)這一單臂臨床試驗(yàn)結(jié)果，批準(zhǔn)Adcetris上市用于治療HL。這是1977年以來(lái)，HL領(lǐng)域批準(zhǔn)的首 個(gè)創(chuàng)新藥。

       此后，圍繞著HL領(lǐng)域，Adcetris繼續(xù)拓展適應(yīng)癥。

       2018年3月20日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Adcetris聯(lián)合 AVD方案（阿霉素、長(zhǎng)春堿、達(dá)卡巴嗪）一線(xiàn)治療III期或IV期HL成年患者，Adcetris在HL領(lǐng)域的地位一舉奠定。

       在一線(xiàn)治療晚期HL領(lǐng)域，除了ABVD方案（阿霉素、博來(lái)霉素、長(zhǎng)春堿、達(dá)卡巴嗪）之外，僅有Adcetris聯(lián)合 AVD這一種治療方案可選。

       所以，即便患者群體有限，Adcetris商業(yè)化數(shù)據(jù)依然不差。2022年，Seagen與合作伙伴武田制藥的Adcetris銷(xiāo)售額合計(jì)已達(dá)14.69億美元，在全球ADC藥物銷(xiāo)售額排行榜中位列第二。

       未來(lái)，隨著Adcetris的適應(yīng)癥繼續(xù)擴(kuò)張，銷(xiāo)售額大概率將隨之上升。Clarivate曾預(yù)測(cè)，2024年Adcetris年銷(xiāo)售額將突破20億美元，成為一款當(dāng)之無(wú)愧的重磅炸 彈藥物。

       然而，O藥的突然闖入，擊碎了Adcetris的美夢(mèng)。

       PD-1殺入Adcetris主場(chǎng)

       雖然Adcetris如日中天，但對(duì)于該領(lǐng)域，PD-1抑制劑一直虎視眈眈。

       從機(jī)制上來(lái)說(shuō)，在HL的細(xì)胞系中，PD-1信號(hào)通路異常，是腫瘤發(fā)生的重要原因：

       由于9號(hào)染色體特定區(qū)域（9p24.1）擴(kuò)增導(dǎo)致PD-1配體表達(dá)增加，EBV+的cHL通過(guò)EBV編碼基因的異常激活而上調(diào)PD-L1表達(dá)。

       這些因素導(dǎo)致，HL細(xì)胞表面具有極高表達(dá)的PD-L1受體，可以與T細(xì)胞表面的PD-1相互結(jié)合，釋放出“我是自己人”的假信號(hào)，使得腫瘤細(xì)胞成功逃脫人體免疫衛(wèi)士T細(xì)胞的追殺。

       由于PD-L1受體表達(dá)量極高，因此通過(guò)PD-1抑制劑阻斷該信號(hào)通路的效果也會(huì)極為突出。所以，HL也成為最有可能獲益于PD-1抑制劑治療的淋巴瘤。

       我們也能看到，包括派安普利單抗、卡瑞利珠單抗在內(nèi)的不少PD-1抑制劑，都成功拿下了后線(xiàn)治療HL的適應(yīng)癥。但是，在想象空間更大的一線(xiàn)治療HL領(lǐng)域，暫無(wú)挑戰(zhàn)成功者。

       眼下，這一歷史或?qū)⒈籓藥改寫(xiě)。

       2023年ASCO大會(huì)上，百時(shí)美施貴寶公布了名為SWOG S1826的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果，這是一項(xiàng)有史以來(lái)規(guī)模最大的HL研究。

       在這項(xiàng)試驗(yàn)中，試驗(yàn)組N-AVD接受了多柔比星（阿霉素）、長(zhǎng)春堿和達(dá)卡巴嗪 (AVD) 、O藥的聯(lián)合治療，而在對(duì)照組BV-AVD中O藥被替換成了Adcetris 。

       試驗(yàn)結(jié)果顯示，相比于BV-AVD組合療法，N-AVD組合療法能夠?qū)L患者進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低52%。在治療1年后，N-AVD組PFS率為94%，而在BV-AVD組中這一數(shù)字為84%。

       在安全性方面，N-AVD組看起來(lái)也更具優(yōu)勢(shì)。BV-AVD組中停藥率達(dá)到22%，但N-AVD組僅為11%；BV-AVD組出現(xiàn)了11例患者死亡事件，其中7例死亡與藥物毒 性相關(guān)，而在N-AVD組患者死亡僅有4例，其中3例與藥物毒 性相關(guān)。

       更好的療效與安全性，都使得O藥直攻Adcetris的腹地，躋身一線(xiàn)治療HL的陣營(yíng)。

       挑戰(zhàn)者與被挑戰(zhàn)者

       當(dāng)然了，結(jié)局究竟如何，還有待時(shí)間揭曉謎底。

       如今O藥在一線(xiàn)治療HL的優(yōu)勢(shì)還局限于PFS獲益，金標(biāo)準(zhǔn)OS(總生存期)的數(shù)據(jù)尚未出爐。

       而在臨床試驗(yàn)中，PFS的獲益并不總是都能轉(zhuǎn)換為OS優(yōu)勢(shì)。所以，O藥能否在一線(xiàn)治療HL領(lǐng)域徹底打敗Adcetris，還需要等待更多的數(shù)據(jù)才能下定論。

       但無(wú)論如何，對(duì)于A(yíng)dcetris而言，一個(gè)不能忽視的對(duì)手已然出現(xiàn)，在HL領(lǐng)域建造的壁壘開(kāi)始出現(xiàn)裂痕。

       不過(guò)，Adcetris在HL領(lǐng)域的處境，同時(shí)在說(shuō)明，不斷上升的ADC藥物研發(fā)熱潮，也會(huì)遇到挫折。

       過(guò)去一段時(shí)間里，隨著第三代ADC藥物DS-8201，在多個(gè)領(lǐng)域刷新ADC藥物的天花板，使得不少人對(duì)于A(yíng)DC藥物的期待極高，不管是Big pharma還是Biotech，都在用ADC武裝自己。

       ADC藥物，開(kāi)始向多個(gè)不同的癌種試探。不少人都抱著這樣的希冀，DS-8201在乳腺癌領(lǐng)域大放異彩，能夠被其他ADC重演。

       但現(xiàn)實(shí)是，ADC并不能在每一個(gè)領(lǐng)域都所向披靡。

       比如在血液瘤領(lǐng)域，ADC便顯得力不從心，先是葛蘭素史克的Blenrep因臨床失敗而退市，接著又是阿斯利康的Lumoxiti因療效和副作用問(wèn)題，商業(yè)化無(wú)解而黯然退出市場(chǎng)。

       這一次，ADC在霍奇金淋巴瘤的遭遇，更進(jìn)一步說(shuō)明了，ADC藥物并不是無(wú)往而不勝的。

       對(duì)于藥企來(lái)說(shuō)，當(dāng)下的ADC賽道越是火爆，就越是要理性，通過(guò)理性的判斷和足夠的耐心，一步一個(gè)腳印向前探索，最終找出ADC的最 佳作用點(diǎn)。