過(guò)去兩年以來(lái)的波動(dòng)，對(duì)于國(guó)內(nèi)生物科技行業(yè)來(lái)說(shuō)，更像是一場(chǎng)洗禮：

       讓市場(chǎng)重回理性，避免劣幣驅(qū)逐良幣。真正有實(shí)力的公司，不會(huì)為周期所困，能夠穿越迷霧，重新走上正軌。

       現(xiàn)在來(lái)看，經(jīng)歷短暫的蟄伏后，中國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)正在開啟一場(chǎng)由管線價(jià)值驅(qū)動(dòng)的估值回歸。最近的例子就是在美股上市的亙喜生物。背后原因，或在于市場(chǎng)對(duì)公司管線價(jià)值的再發(fā)現(xiàn)。

       剛剛結(jié)束的ASCO、EHA季期間，亙喜生物連續(xù)公布自體FasTCAR-T GC012F及健康供者來(lái)源異體CAR-T GC007g的最新臨床數(shù)據(jù)；5月中旬，亙喜還曾宣布正式進(jìn)軍自免疾病領(lǐng)域，GC012F有望針對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）“大展身手”。

       值得一提的是，亙喜生物的這款核心候選產(chǎn)品GC012F更是得到全球最知名腫瘤治療醫(yī)院——紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心骨髓瘤中心負(fù)責(zé)人Usmani博士的贊許。這讓華爾街及國(guó)內(nèi)醫(yī)藥領(lǐng)域的投資機(jī)構(gòu)對(duì)其未來(lái)更加期待。

       作為亙喜生物在美國(guó)IND臨床試驗(yàn)的研究者及指導(dǎo)委員會(huì)主席，Usmani博士日前現(xiàn)身于公司在線上召開的，針對(duì)復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的美國(guó)臨床研討會(huì)。研討會(huì)上，Usmani博士對(duì)亙喜生物BCMA/CD19雙靶點(diǎn)自體FasTCAR-T GC012F贊譽(yù)有加。他著重肯定了GC012F在此前初步臨床探索中，對(duì)于既往接受過(guò)多重治療的高危RRMM患者取得的突出成果：

       深入的應(yīng)答以及卓越的安全性。

       在全球醫(yī)學(xué)界，頂級(jí)PI（臨床試驗(yàn)的主要研究者）的一舉一動(dòng)向來(lái)備受關(guān)注。Usmani博士的認(rèn)可，也讓亙喜生物吸引到來(lái)自醫(yī)學(xué)界和生物醫(yī)藥投資界的目光。

       正是在諸多因素共振之下，亙喜生物股價(jià)迎來(lái)強(qiáng)勢(shì)的價(jià)值回歸之旅。對(duì)于中國(guó)生物醫(yī)藥而言，這還可能只是開始，接下來(lái)，注定會(huì)有越來(lái)越多“終會(huì)發(fā)光”的biotech，通過(guò)管線向市場(chǎng)證明它們的價(jià)值所在。

       乘風(fēng)破浪，強(qiáng)勁療效深入且持久

       CAR-T療法的知名度，很大程度上由其顛覆性的療效打響。隨著技術(shù)不斷發(fā)展，在探索療效的深入和持久方面，以亙喜生物為代表的CAR-T玩家正在不斷精益求精。

       具體來(lái)看，ASCO期間，亙喜以口頭報(bào)告形式公布的是雙靶點(diǎn)自體FasTCAR-T療法GC012F，治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/r MM）和B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)，以求進(jìn)一步展現(xiàn)療效持久性。

       針對(duì)r/r MM，GC012F延續(xù)了此前的強(qiáng)勢(shì)表現(xiàn)，總體應(yīng)答率（ORR）高達(dá)93.1%，這意味著絕大部分患者對(duì)治療有積極響應(yīng)。

       與積極響應(yīng)并行的是，深入的緩解及持久的療效。

       可以看到，在可評(píng)估療效的患者中，89.7%為非常好的部分緩解（VGPR）及更佳的療效。

       另一項(xiàng)指標(biāo)更能說(shuō)明GC012F治療效果：82.8%的患者達(dá)到MRD陰性條件下的嚴(yán)格完全緩解（MRD- sCR），且患者100%達(dá)到了MRD-狀態(tài)。

       MRD即微小殘留病灶，指癌癥患者在治療中或治療后，體內(nèi)殘留的惡性腫瘤細(xì)胞含量或許微乎其微，但仍有可能會(huì)引起患者癌癥復(fù)發(fā)。

       因此，癌癥患者接受治療后都需要定期檢測(cè)MRD，以監(jiān)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。GC012F臨床對(duì)于MRD陰性的標(biāo)準(zhǔn)為：每100萬(wàn)個(gè)細(xì)胞中，腫瘤細(xì)胞的數(shù)量小于等于1，極為嚴(yán)苛。

       與此同時(shí)，GC012F還有持續(xù)緩解時(shí)間長(zhǎng)的特點(diǎn)。數(shù)據(jù)截止日時(shí)的中位隨訪時(shí)間為30.7個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）長(zhǎng)達(dá)38個(gè)月。

       尤其是上文提及的達(dá)到MRD陰性（也就是深度應(yīng)答）的患者，在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出了更顯著的PFS獲益。

       MRD- sCR的群體（總體占比82.8%）中，34%的患者能維持該狀態(tài)超12個(gè)月，帶來(lái)的積極結(jié)果是：患者36個(gè)月時(shí)的無(wú)進(jìn)展生存率有可能達(dá)到100%。

       更需要關(guān)注的是，GC012F的臨床數(shù)據(jù)是基于平均接受過(guò)5線治療、三重暴露于MM標(biāo)準(zhǔn)治療手段的患者群體中取得的。其中，90%患者都屬于高危群體，83%患者對(duì)最后一次治療手段“沒(méi)有應(yīng)答”，導(dǎo)致疾病再度進(jìn)展，因此治療難度極大。

       但GC012F依然展現(xiàn)出持久應(yīng)答的療效，這進(jìn)一步說(shuō)明了其強(qiáng)悍的“戰(zhàn)斗力”，為日后向MM前線療法邁進(jìn)奠定良好的基礎(chǔ)。

       來(lái)到EHA會(huì)場(chǎng)，同樣是口頭報(bào)告形式，GC012F在B-NHL領(lǐng)域也再次脫穎而出。相較于傳統(tǒng)單靶點(diǎn)療法，CD19/BCMA雙靶點(diǎn)設(shè)計(jì)，能更有助于提升療效，降低抗原逃逸造成的復(fù)發(fā)概率。

       針對(duì)既往接受過(guò)重度治療，且呈現(xiàn)高腫瘤負(fù)荷的9例B-NHL患者，GC012F交出的臨床數(shù)據(jù)答卷：治療3個(gè)月后，ORR達(dá)到100%，CR率為78%；到六個(gè)月時(shí)，CR率仍維持在67%。

       需要補(bǔ)充說(shuō)明的是，如果進(jìn)一步分型的話，以上患者均屬于DLBCL——臨床上非常棘手的一種B-NHL亞型。這凸顯了GC012F的價(jià)值所在。

       正如Usmani博士提到的，未來(lái)CAR-T療法能非常好地滿足高危腫瘤患者的臨床亟需；現(xiàn)在看來(lái)，這一點(diǎn)無(wú)論是針對(duì)RRMM還是DLBCL，都在GC012F上得到了非常直觀的體現(xiàn)。

       此外，亙喜生物管線中與GC012F一樣優(yōu)秀的還有GC007g。EHA2023上，亙喜生物首次公布了GC007g治療不符合自體CAR-T療法條件的r/r B-ALL患者1期長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)。

       該研究顯示，GC007g治療起效很快，在完成回輸后的第28天，100%的患者達(dá)到MRD- CR/CRi；同時(shí)，GC007g還具有長(zhǎng)效潛力，中位隨訪時(shí)間為445天時(shí)，仍處于CR/CRi的患者比例達(dá)到78%。1年無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）的比率分別為76.2%和85.7%。

       如果把CAR-T浪潮比作創(chuàng)新大航海，那么，隨著亙喜生物在內(nèi)的藥企，進(jìn)一步抬高療效的天花板后，CAR-T療法的未來(lái)注定更加波瀾壯闊。

       保駕護(hù)航，安全性一如既往

       CAR-T療法之間的角逐，不僅涉及到治療效果競(jìng)爭(zhēng)，還包括安全性比拼。在展現(xiàn)極高療效的同時(shí)，已上市的CAR-T療法一直為安全性所困。

       由于CAR-T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的清除過(guò)程中，伴隨著大量細(xì)胞因子的釋放，會(huì)引發(fā)體內(nèi)免疫系統(tǒng)被強(qiáng)烈激活，由此極易引發(fā)細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)。

       與此同時(shí)，如果出現(xiàn)腦部CRS或者CAR-T細(xì)胞在腦脊液中異常擴(kuò)增等情形，還容易引發(fā)免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒 性綜合征（ICANS）。

       CRS、ICANS是CAR-T細(xì)胞療法最容易出現(xiàn)的毒副作用反應(yīng)，一旦得不到控制，都可能危及患者生命。

       雖然臨床發(fā)現(xiàn)及時(shí)、盡早干預(yù)可以避免悲劇的發(fā)生，但難點(diǎn)在于如何保證發(fā)現(xiàn)及時(shí)、盡早干預(yù)，因?yàn)檫@對(duì)醫(yī)護(hù)條件要求極高。

       也正因此，CAR-T療法的安全性，是影響商業(yè)化前景的關(guān)鍵要素之一。

       一方面，安全性直接決定了療法能否向前線挺進(jìn)，甚至成為一線用藥的關(guān)鍵要素。因?yàn)槌蔀橐痪€用藥的核心要素是在OS數(shù)據(jù)層面展現(xiàn)優(yōu)效性，而毒副作用最終會(huì)拉低患者的OS數(shù)據(jù)，影響與現(xiàn)有療法PK的結(jié)果。

       另一方面，安全性問(wèn)題也將影響療法能否在美國(guó)門診使用。在美國(guó)，腫瘤患者的用藥涉及到門診治療和住院治療。相比住院治療，門診治療更方便，能夠觸達(dá)的患者也會(huì)更多。

       一旦CAR-T療法涉及到3級(jí)以上的CRS或ICANS等毒副作用，醫(yī)生往往會(huì)建議住院給藥，這將影響其可覆蓋的患者群體。

       顯而易見(jiàn)，只有安全性更高的CAR-T療法，才能增加患者覆蓋力度，實(shí)現(xiàn)價(jià)值升維。這也是眾多藥企努力的方向。

       可以肯定的一點(diǎn)是，在藥企的努力下，CAR-T療法的安全性會(huì)逐步提升。以亙喜生物為例，得益于其技術(shù)平臺(tái)優(yōu)勢(shì)，旗下CAR-T療法均展現(xiàn)了差異化的安全性優(yōu)勢(shì)。

       例如，GC012F在實(shí)現(xiàn)突出治療效果的同時(shí)，安全性一貫以來(lái)具有差異化優(yōu)勢(shì)。

       接受GC012F治療的r/r MM患者中，只有7%的患者出現(xiàn)3級(jí)以上的CRS，而任何情況的ICANS均沒(méi)有發(fā)生；在B-NHL患者中，也是只有1名患者出現(xiàn)3級(jí)以上的CRS，無(wú)任何ICANS發(fā)生。

       更需強(qiáng)調(diào)的是，在GC012F的研究中均未觀察到第二原發(fā)性惡性腫瘤（SPM），這進(jìn)一步明確了其安全性優(yōu)勢(shì)。因?yàn)樵谄渌麮AR-T療法研究中，有出現(xiàn)SPM的情況。該現(xiàn)象雖不能與接受CAR-T療法形成直接關(guān)聯(lián)，但依然存在一些隱憂。

       更需強(qiáng)調(diào)的是，在GC012F- r/r MM的研究中均未觀察到第二原發(fā)性惡性腫瘤（SPM），這進(jìn)一步明確了其安全性優(yōu)勢(shì)；因?yàn)?，此前在其它r/r MM CAR-T療法研究中有出現(xiàn)SPM的情況，該現(xiàn)象雖不能與接受CAR-T療法形成直接關(guān)聯(lián)，但依然存在一些隱憂。

       而接受GC007g治療患者，僅出現(xiàn)了1級(jí)至3級(jí)的CRS，觀察到的aGvHD也是處于可控范圍，兩者均在標(biāo)準(zhǔn)治療后恢復(fù)。

       這意味著，不管是GC012F還是GC007g，都具備非常優(yōu)異的安全性表現(xiàn)。

       藥企們的不斷探索，將進(jìn)一步告訴市場(chǎng)，CAR-T療法的治療效果和安全性不是相互獨(dú)立的，只有兩者攜手同行，才能實(shí)現(xiàn)1+1大于2的效果。

       提高可及性，讓更多患者“獲益上岸”

       在療效“乘風(fēng)破浪”、安全性“保駕護(hù)航”的同時(shí)，國(guó)內(nèi)CAR-T選手還在嘗試告訴市場(chǎng)：

       要想立足全球，只靠突出的臨床數(shù)據(jù)是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。

       以美國(guó)多年的商業(yè)化經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，CAR-T療法商業(yè)化過(guò)程中存在諸多桎梏，比如：

       生產(chǎn)速度以及品效一致性極為關(guān)鍵。

       生產(chǎn)速度關(guān)乎患者的治療時(shí)機(jī)，當(dāng)前不少患者疾病進(jìn)展太快，CAR-T療法的產(chǎn)能限制，導(dǎo)致治療跟不上節(jié)奏；

       而品效一致性，則決定CAR-T療法最終的質(zhì)量。因?yàn)椴《巨D(zhuǎn)染、檢測(cè)放行等一套復(fù)雜的工藝流程，很多CAR-T產(chǎn)品的質(zhì)量飄忽不定，影響最終的治療效果。

       在真實(shí)世界中，預(yù)計(jì)約5%-6%的患者因?yàn)镃AR-T產(chǎn)品不符合放行標(biāo)準(zhǔn)或制備周期延遲而錯(cuò)過(guò)治療窗口期。Usmani博士在采訪中也強(qiáng)調(diào)了以上兩點(diǎn)。

       總的來(lái)說(shuō)，如何惠及更多患者，是所有藥企需要考慮的問(wèn)題。在這方面，國(guó)內(nèi)企業(yè)走在行業(yè)前列。正如上文提到的亙喜生物，其FasTCAR-T療法GC012F、GC007g在提升患者可及性方面下足了功夫。

       GC012F基于亙喜生物獨(dú)有的FasTCAR次日生產(chǎn)自體CAR-T平臺(tái)研發(fā)，在生產(chǎn)速度以及品效一致性方面擁有顯著優(yōu)勢(shì)。

       首先，F(xiàn)asTCAR最大的特點(diǎn)是生產(chǎn)效率高。

       由于減少了繁瑣復(fù)雜的體外擴(kuò)增環(huán)節(jié)，應(yīng)用FasTCAR技術(shù)的CAR-T療法，只需22-36個(gè)小時(shí)就能完成生產(chǎn)。并且，這是在保證療效和安全性非常出色的前提下。

       而傳統(tǒng)的CAR-T細(xì)胞的制備周期長(zhǎng)，通常需要達(dá)到數(shù)周時(shí)間。如百時(shí)美施貴寶的Breyanzi，其在《柳葉刀》上發(fā)布的3期研究顯示，Breyanzi制備周期中位數(shù)為26天。

       對(duì)于患者及亙喜生物而言，F(xiàn)asTCAR生產(chǎn)效率提高帶來(lái)的益處，都是至關(guān)重要的。

       其次，F(xiàn)asTCAR還擁有品效一致性高的特點(diǎn)。

       傳統(tǒng)CAR-T療法之所以品效一致性參差不齊，我們推測(cè)原因之一在于體外生產(chǎn)工序較多且復(fù)雜，最終導(dǎo)致批間一致性較差。

       而正如上文所說(shuō)，F(xiàn)asTCAR減少了繁瑣復(fù)雜的體外擴(kuò)增環(huán)節(jié)，轉(zhuǎn)而在體內(nèi)擴(kuò)增，這有助于更穩(wěn)定的質(zhì)量控制。這也是Usmani博士對(duì)GC012F重要的期待之一。

       另外，快速生產(chǎn)，也意味著生產(chǎn)成本也能大幅降低。

       這幾年“天價(jià)神藥”總是縈繞在CAR-T療法之上。即便CAR-T療法在國(guó)內(nèi)的定價(jià)已顯著低于海外，但依然超過(guò)100萬(wàn)元，加上治療成本則會(huì)超過(guò)200萬(wàn)元。高價(jià)嚴(yán)重限制了CAR-T療法的可及性。

       而亙喜生物的FasTCAR能夠通過(guò)增加生產(chǎn)效率的方式，大幅降低CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)成本，從而降低患者負(fù)擔(dān)，增加可及性。

       一個(gè)木桶能裝多少水，是由最短的那塊木板決定的。兼顧治療效果與安全性，同時(shí)又解決了可及性的FasTCAR GC012F，無(wú)疑能夠“裝更多的水”。

       GC012F如此，GC007g也通過(guò)另辟蹊徑，讓人眼前一亮。

       作為健康供者來(lái)源異基因的CAR-T療法，GC007g有望解決患者因?yàn)樽陨斫】禒顟B(tài)的制約，導(dǎo)致無(wú)藥可用的問(wèn)題。

       自體CAR-T細(xì)胞，是采集患者自身的細(xì)胞，需要單人單次，現(xiàn)做現(xiàn)用。由于身體健康水平以及化療等因素導(dǎo)致，患者可能無(wú)法提供足夠的T細(xì)胞。

       通常來(lái)說(shuō)，患者接受一系列測(cè)試和篩查，才能確定CAR-T細(xì)胞治療是否是合適的選擇。到底有多少比例的患者，不適用于CAR-T療法并不明確。

       但根據(jù)美國(guó)社區(qū)腫瘤學(xué)家和專科中心腫瘤學(xué)家的觀點(diǎn)，美國(guó)CAR-T療法最大的制約因素之一，正是患者自身健康水平。

       這也意味著，能夠解決患者健康狀態(tài)制約的GC007g，也擁有較高的市場(chǎng)潛力。

       在關(guān)鍵技術(shù)的加持下，亙喜生物能夠大膽去闖，既加快了自身發(fā)展，也為全球CAR-T療法下一步的突圍方向提供了參考。

       航道拓寬，邁向更廣闊的自免遠(yuǎn)洋

       任何一項(xiàng)技術(shù)的火爆，都沒(méi)有偶然因素。過(guò)去幾年，CAR-T療法之所以成為藥企熱土，與其潛在探索空間較大密不可分。

       CAR-T療法的星辰大海，不僅是腫瘤，還包括自身免疫疾病。自身免疫疾病機(jī)制復(fù)雜，誘導(dǎo)因素眾多。其中，B細(xì)胞是罪魁禍?zhǔn)字弧?/p>

       作為人體免疫系統(tǒng)的重要成員，B細(xì)胞受體的“變異”對(duì)自身免疫疾病的發(fā)生、發(fā)展起著推波助瀾的作用。

       B細(xì)胞異常誘發(fā)的多種自免疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、多發(fā)性硬化癥等均為大適應(yīng)癥。

       明確的機(jī)制，也讓CAR-T療法有了新的用武之地。

       進(jìn)入人體后，CAR-T細(xì)胞可殺傷體內(nèi)產(chǎn)生自身抗體的漿細(xì)胞或B淋巴細(xì)胞。阻止抗體產(chǎn)生，是治療自免疾病的一大利器。

       在紅斑狼瘡中，CAR-T療法已展現(xiàn)了一定潛力。去年9 月，Nature Medicine 上發(fā)表的一篇文章，就報(bào)道了5例經(jīng)CAR-T治療后病情得改善的紅斑狼瘡患者案例。

       當(dāng)前，在CAR-T療法的自免征程中，以亙喜生物為代表的國(guó)內(nèi)企業(yè)已經(jīng)躋身于第一梯隊(duì)，并在持續(xù)加速布局。

       5月15日，亙喜生物宣布，正式啟動(dòng)GC012F針對(duì)難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床試驗(yàn)，患者已經(jīng)開始入組。

       這意味著，亙喜生物有望把GC012F具備的可及性、療效和安全性優(yōu)勢(shì)，從腫瘤領(lǐng)域復(fù)制到自免領(lǐng)域。

       不過(guò)，該臨床更重要的意義在于告訴市場(chǎng)：同一款CAR-T療法，能夠不斷地突破邊界。隨著紅斑狼瘡臨床的開啟，GC012F已經(jīng)布局了4個(gè)適應(yīng)癥。

       這還不是終點(diǎn)。深耕CAR-T療法多年，擁有技術(shù)優(yōu)勢(shì)的亙喜生物，有能力將“廣適應(yīng)癥布局”策略繼續(xù)推進(jìn)，進(jìn)一步踐行自身在細(xì)胞與基因療法領(lǐng)域“Game Changer”的角色。

       CAR-T療法的探索永無(wú)止境。沒(méi)人能夠判斷，CAR-T療法的未來(lái)會(huì)是什么樣，天花板又有多高。但包括亙喜生物在內(nèi)的實(shí)力biotech們，正試圖去找到答案。