6月12日，阿斯利康宣布FDA已受理其AKT抑制劑Capivasertib聯(lián)合Faslodex（氟維司群）的新藥申請（NDA），同時(shí)被授予了優(yōu)先審評資格，用于治療激素受體陽性（HR+）、人表皮生長 因子受體2陰性（HER2-）局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，這些患者在接受內(nèi)分泌基礎(chǔ)方案治療過程中或之后疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展。據(jù)悉，F(xiàn)DA將在今年第四季度做出審評決定。

       Capivasertib是一款靶向三種AKT亞型（AKT1/2/3）的高效選擇性抑制劑。此項(xiàng)NDA是基于一項(xiàng)代號(hào)為CAPItello-291的III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

       圖1. Capivasertib藥物知識(shí)圖譜，來源：藥渡數(shù)據(jù)

       CAPItello-291是一項(xiàng)全球多中心、隨機(jī)雙盲III期臨床試驗(yàn)。研究共納入708例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，這些患者在接受芳香化酶抑制劑治療期間或之后疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展。研究旨在評估Capivasertib+氟維司群對比安慰劑+氟維司群的療效和安全性。

       無進(jìn)展生存期（PFS）方面，在全體人群中，Capivasertib+氟維司群組和安慰劑+氟維司群組的中位PFS分別為7.2個(gè)月和3.6個(gè)月，HR=0.60（0.51-0.71，P＜0.001）。

       在AKT通路異常人群中，Capivasertib+氟維司群組和安慰劑+氟維司群組的中位PFS分別為7.3個(gè)月和3.1個(gè)月，HR=0.50（0.38-0.65，P＜0.001）。

       在AKT通路未改變?nèi)巳褐校ò顟B(tài)未知），兩組的中位PFS分別為7.2個(gè)月和3.7個(gè)月，HR=0.70（0.56-0.88，P＜0.001）。

       客觀緩解率（ORR）方面，Capivasertib+氟維司群組和安慰劑+氟維司群組的ORR分別為22.9%和12.2%；AKT通路改變?nèi)巳褐?，兩組的ORR分別為28.8%和9.7%。

       安全性方面，Capivasertib+氟維司群組和安慰劑+氟維司群組出現(xiàn)任何不良事件的比例分別為96.6%和82.3%。

       盡管在分析時(shí)，總生存期（OS）數(shù)據(jù)尚未成熟，但早期數(shù)據(jù)令人鼓舞。該試驗(yàn)將繼續(xù)評估關(guān)鍵次要終點(diǎn)OS。

       此次Capivasertib獲優(yōu)先審評資格，意味著AKT靶點(diǎn)在經(jīng)歷了多年艱難探索后終于迎來勝利的曙光。那么AKT靶點(diǎn)有什么樣的作用機(jī)制？其研發(fā)進(jìn)展如何？

       AKT作用機(jī)制

       AKT，也稱為磷酸激酶B（PKB），是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，由三個(gè)基因（AKT1、AKT2和AKT3）編碼。其中AKT1和AKT2存在較為廣泛。AKT1可以阻止細(xì)胞凋亡從而促進(jìn)細(xì)胞存活，被認(rèn)為是許多類型癌癥發(fā)生的主要因素；AKT2在褐色脂肪、骨骼肌和肝 臟等胰島素反應(yīng)組織中升高，是胰島素信號(hào)通路中的重要信號(hào)分子，誘導(dǎo)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)。AKT2缺失導(dǎo)致小鼠輕度生長缺陷并表現(xiàn)出糖尿病表型（胰島素抵抗）。AKT3主要在大腦中表達(dá)，其作用機(jī)制尚不清楚。

       在腫瘤細(xì)胞中，AKT1參與細(xì)胞增殖和生長，促進(jìn)腫瘤發(fā)生并抑制細(xì)胞凋亡；AKT2調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架動(dòng)力學(xué)，有利于腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移；AKT3在腫瘤發(fā)展中的作用目前則仍存在爭議。

       AKT作為PI3K/AKT/m-TOR信號(hào)級聯(lián)的中心節(jié)點(diǎn)，在調(diào)節(jié)細(xì)胞存活、增殖、遷移和分化等多種細(xì)胞功能中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。目前AKT已被證明可以作為多種疾病的治療靶點(diǎn)，如卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、胃癌等，因此，AKT也吸引到了制藥巨頭和研究機(jī)構(gòu)的關(guān)注。

       AKT靶向藥物研發(fā)進(jìn)展

       盡管AKT是腫瘤靶向治療的一個(gè)極具潛力的靶點(diǎn)，但由于AKT亞型的高度同源性，使得開發(fā)選擇性的AKT抑制劑異常困難。最早介入AKT抑制劑探索的公司和產(chǎn)品，如禮來的LY2780301、拜耳的BAY1125976、默沙東的MK-2206等均以失敗告終。

       隨著近年來對AKT作用機(jī)制的不斷探索，在AKT抑制劑研發(fā)領(lǐng)域，已逐漸取得一定的積極進(jìn)展。

       除了阿斯利康的Capivasertib外，羅氏的ipatasertib（GDC-0068）、來凱醫(yī)藥的afuresertib（LAE002）均已進(jìn)入關(guān)鍵臨床研究階段，構(gòu)成了全球AKT研發(fā)的第一梯隊(duì)。

       與此同時(shí)，國內(nèi)還有海昶生物的WGI-0301、正大天晴的NTQ1062、珍寶島藥業(yè)的HZB0071和浙江大學(xué)的Hu7691，研發(fā)進(jìn)度靠前。

       表1. AKT抑制劑研發(fā)進(jìn)展，來源：公開資料、公司公告

       Ipatasertib

       Ipatasertib是羅氏研發(fā)的一款口服、高度特異性的AKT抑制劑。在一項(xiàng)代號(hào)IPATential150的隨機(jī)對照、雙盲III期臨床試驗(yàn)中，研究者評估了ipatasertib聯(lián)合阿比特龍一線治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌（mCRPC）的療效。

       該研究共納入1101例患者，被隨機(jī)分為兩組，一組接受ipatasertib+阿比特龍+潑尼松（ipatasertib組），另一組接受安慰劑+阿比特龍+潑尼松治療（安慰劑組）。結(jié)果顯示，在PTEN（一種抑癌基因）丟失的患者中，ipatasertib組患者的中位影像學(xué)PFS（rPFS）為18.5個(gè)月，明顯優(yōu)于安慰劑組的16.5個(gè)月。對于沒有PTEN缺失的患者，從亞組分析結(jié)果看，沒有明顯的rPFS延長。

       這一研究表明，對于PTEN丟失的mCRPC患者，ipatasertib+阿比特龍+潑尼松可以有效延長患者的PFS。

       Afuresertib

       Afuresertib是來凱醫(yī)藥于2018年獲諾華授權(quán)引進(jìn)的一款口服小分子泛AKT激酶抑制劑，強(qiáng)效抑制AKT1、AKT2和AKT3激酶，可抑制多種組織來源（包括乳腺、血液、結(jié)腸、卵巢和前列腺等）腫瘤細(xì)胞系的增殖，在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中展示出良好的安全性和抗腫瘤療效。

       在臨床前研究中，afuresertib已證實(shí)其在鉑耐藥卵巢癌細(xì)胞系中恢復(fù)鉑/紫杉醇敏感性的能力。在諾華進(jìn)行的Ib期研究中，afuresertib在鉑耐藥卵巢癌（PROC）患者中顯示出潛在的抗腫瘤療效，ORR為32.1%，PFS為7.1個(gè)月。

       目前正在進(jìn)行III期臨床研究，旨在評價(jià)afuresertib+信迪利單抗+化療（白蛋白結(jié)合型紫杉醇或多西他賽）聯(lián)合治療抗PD-1/PD-L1耐藥的特定實(shí)體瘤患者的療效和安全性。

       WGI-0301

       WGI-0301是新一代反義核酸AKT抑制劑，其采用了海昶生物具有全球知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的QTsomeTM核酸遞送技術(shù)，解決了核酸胞內(nèi)攝取效率低以及靶向性不足等關(guān)鍵問題，很好地滿足了肝癌治療需要。其I期臨床試驗(yàn)旨在探索WGI-0301單藥在實(shí)體瘤患者中的安全性、耐受性，以及初步的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效等數(shù)據(jù)。II期臨床計(jì)劃將于中美同步開展，以肝癌患者為主要受試群體，探索WGI-0301與PD-1、索拉菲尼等標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合用藥的安全性、耐受性及有效性。

       除腫瘤適應(yīng)癥外，DermBiont公司還開發(fā)了一款A(yù)KT外用制劑SM-020，治療脂溢性角化病，處于Ⅱ期臨床研究中。

       小結(jié)

       AKT介導(dǎo)的信號(hào)通路在腫瘤細(xì)胞代謝、存活、增殖、組織侵襲以及對化療和靶向藥物的耐藥機(jī)制中發(fā)揮著重要作用，是抗腫瘤治療中極具前景的靶點(diǎn)。未來AKT抑制劑的研究方向在于提高激酶選擇性、降低給藥劑量、擴(kuò)大治療窗口，以期發(fā)現(xiàn)療效更好、更安全的臨床藥物。

       目前阿斯利康有望率先撞線，羅氏、來凱醫(yī)藥緊隨其后，不過新藥研發(fā)格局變幻莫測，未來誰能在AKT賽道上笑傲江湖，我們拭目以待。

       參考資料：

       1. What Does the“AKT” Stand for in the Name“AKTKinase”? Some Historical Comments. Comments. Front. Oncol. 10:1329.

       2. Recurrent AKT mutations in human cancers: functional consequences and effects on drug sensitivity. Oncotarget. 2016 Jan26; 7(4): 4241–4251.

       3. Nicholas C Turner, Mafalda Oliveira, Sacha Howell, et al.Capivasertib and fulvestrant for patients with aromatase inhibitor-resistant hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: results from the Phase III CAPItello-291 trial. 2022 SABCS abstract GS3-04.

       4. Genentech's IPATential 150 Study Evaluating Ipatasertib in Combination With Abiraterone and Prednisone/Prednisolone Met One of Its Co-Primary Endpoints.

       專欄作者

       小時(shí)光

       生化與分子生物學(xué)背景，曾從事食管鱗癌的分子分型工作，熟悉各實(shí)體瘤的發(fā)病機(jī)制和用藥方案?，F(xiàn)以發(fā)現(xiàn)和傳播知識(shí)為謀生手段，學(xué)無止境，希望自己永遠(yuǎn)保持謙虛的心態(tài)和可塑性，和各位同道一起迎接醫(yī)藥領(lǐng)域的黃金時(shí)代。