年銷售額躍過(guò)200億美金大關(guān)之后，“藥王”修美樂(lè)因?yàn)閷＠麘已陆K于走下神壇。

       但在創(chuàng)新藥世界，新王代替舊王的規(guī)律亙古不變。自身免疫疾病藥物市場(chǎng)，注定還會(huì)誕生新的“藥王”。

       影響廣、病程長(zhǎng)的特點(diǎn)，決定了自身免疫疾病市場(chǎng)具有極高的商業(yè)價(jià)值；而缺乏有效的治療手段，則為后來(lái)者提供了突圍機(jī)會(huì)。

       與此同時(shí)，自身免疫疾病藥物又往往具有廣譜的特點(diǎn)，能夠有效針對(duì)多個(gè)適應(yīng)癥。這意味著，一款行之有效的自免藥物，擁有的天花板高度，是大部分藥物無(wú)法比擬的。

       簡(jiǎn)而言之，屬于修美樂(lè)的時(shí)代終結(jié)了，但屬于自免藥物稱王的時(shí)代永不落幕。

       如何在自身免疫研發(fā)叢林里找到自己的位置，如何成為下一個(gè)“修美樂(lè)”，將是所有自免新藥奮斗的目標(biāo)。

       “新王”，一直在趕來(lái)的路上。

       藥王“儲(chǔ)備池”

       作為全球僅次于腫瘤的用藥市場(chǎng)，自免（自身免疫性疾?。┮恢碧N(yùn)藏著巨大機(jī)遇。

       放眼全球，修美樂(lè)一度是不可逾越的高山。2022年，修美樂(lè)年銷售212億美元，繼續(xù)展現(xiàn)藥王本色。

       實(shí)際上，自免頂流不只有修美樂(lè)。全球藥物銷售額前100名中，自免藥物占比超過(guò)20%。

       其中，不乏上市即成“重磅炸 彈”的品種。2017年獲批上市的度普利尤單抗，只用了4年時(shí)間，銷售額已接近80億美金；同年獲批的奧瑞珠單抗，銷售額也超過(guò)50億美金。

       震撼的同時(shí)，人們不禁追問(wèn)，為什么自免藥物價(jià)值會(huì)如此突出？

       商業(yè)化的本質(zhì)，是流量變現(xiàn)。潛在用戶體量、單個(gè)用戶價(jià)值，決定了產(chǎn)品的想象空間；付費(fèi)意愿的強(qiáng)弱，則決定產(chǎn)品的實(shí)際表現(xiàn)。在這幾點(diǎn)上，自免藥物有著無(wú)可匹敵的邏輯。

       自身免疫疾病，由免疫系統(tǒng)發(fā)生“錯(cuò)誤”導(dǎo)致。免疫系統(tǒng)的復(fù)雜性，注定了自身免疫疾病的多樣性。截至目前，已發(fā)現(xiàn)的自免疾病已超100多種。

       加上誘導(dǎo)因素眾多，且個(gè)別誘因極為普遍，諸如飲食、環(huán)境因素等，部分自身免疫疾病較為常見。

       比如，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病率介于0.5%—1%；作為對(duì)比，全球最高發(fā)的肺癌，患病率也僅有0.05%，相差數(shù)十倍。

       “多樣性+普遍性”兩大因素疊加，全球自身免疫疾病發(fā)病率高達(dá)7.6%—9.4%之間，深受其害者規(guī)模破億。

       雖危害程度不如腫瘤，但大部分自身免疫疾病會(huì)伴隨終身，極度影響生活質(zhì)量；且隨著疾病進(jìn)展會(huì)愈加嚴(yán)重，有可能危及生命。

       也就是說(shuō)，自身免疫疾病患者，同樣有著強(qiáng)烈的治療需求，這為高效產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)快速放量打下了基礎(chǔ)。

       與此同時(shí)，自身免疫疾病特殊性，導(dǎo)致用藥周期通常是“終身”，直到該藥不能控制病情。超長(zhǎng)的用藥周期，進(jìn)一步放大了自免藥物市場(chǎng)的價(jià)值。

       滲透率極低的情況下，市場(chǎng)規(guī)模就能突破千億。攻克一個(gè)大適應(yīng)癥，足以讓大部分創(chuàng)新藥都不能望其項(xiàng)背；若能在多個(gè)大適應(yīng)癥發(fā)揮作用，征途必然是星辰大海。

       攻克多個(gè)適應(yīng)癥，對(duì)于自免藥物來(lái)說(shuō)并非難事。因?yàn)樽悦馑幬锿ǔＭǔａ槍?duì)免疫系統(tǒng)，具有廣譜性質(zhì)。手握十幾個(gè)適應(yīng)癥，正是修美樂(lè)“稱王”的基礎(chǔ)。

       自免領(lǐng)域，重磅炸 彈注定頻出。過(guò)去如此，未來(lái)亦是這樣。

       藍(lán)海持續(xù)存在

       反復(fù)纏斗數(shù)百年，現(xiàn)有自免藥物雖多，且不少已過(guò)專利期具有價(jià)格優(yōu)勢(shì)，但后來(lái)者仍能找到開墾藍(lán)海的機(jī)會(huì)。

       畢竟，大部分自免疾病尚未有效治療手段，攻克無(wú)人區(qū)是所有藥企的機(jī)遇；與此同時(shí)，當(dāng)前存在有效治療手段的疾病，大多都治標(biāo)不治本，存在的“復(fù)發(fā)”和“耐藥性”難題有待解決。

       隨著醫(yī)學(xué)界對(duì)自身免疫疾病了解的深入，高精準(zhǔn)、新機(jī)制藥物的不斷推出，注定了這一領(lǐng)域會(huì)不斷上演“長(zhǎng)江后浪推前浪”的現(xiàn)象。

       比如，JAK抑制劑的機(jī)制雖有別于“修美樂(lè)”，但殊途同歸，也擁有“療效突出”、“廣譜”等特點(diǎn)，被艾伯維視為修美樂(lè)繼任者之一。

       當(dāng)然，有望脫穎而出的不僅是JAK抑制劑所在的JAK-STAT信號(hào)通路，包括IL-1 系列、B細(xì)胞等方向均大有可為。

       例如，近幾年圍繞B細(xì)胞做文章的路徑，就吸引了全球眾多藥企的關(guān)注。

       作為人體免疫系統(tǒng)的重要成員，B細(xì)胞受體的“變異”對(duì)自身免疫疾病的發(fā)生、發(fā)展起著推波助瀾的作用，明確的機(jī)制是其備受關(guān)注的原因。

       與此同時(shí)，B細(xì)胞異常誘發(fā)的多種自免疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、多發(fā)性硬化癥等均為大適應(yīng)癥，極大的想象空間吸引了冒險(xiǎn)者們以身犯險(xiǎn)。

       當(dāng)然了，創(chuàng)新藥研發(fā)向來(lái)不易，要想在自身免疫疾病領(lǐng)域出人頭地可不簡(jiǎn)單。

       免疫平衡之道

       地位取決于研發(fā)實(shí)力。

       看似廣闊的自免藍(lán)海市場(chǎng)背后，是一場(chǎng)生死競(jìng)速。想要在這場(chǎng)競(jìng)賽中殺出重圍，創(chuàng)新藥企們只有一條路可以走——用實(shí)力說(shuō)話，做出更好的創(chuàng)新藥。

       但這并不容易。免疫疾病機(jī)理比腫瘤復(fù)雜很多，不是簡(jiǎn)單阻斷或者殺傷那樣直接，而是要改善和維持體內(nèi)的免疫平衡，從而兼顧療效和安全性，難點(diǎn)正在于此。

       一方面，一款藥物如何在親和力、活性、半衰期等維度達(dá)到平衡，使得達(dá)到治療效果的同時(shí)，又不會(huì)產(chǎn)生過(guò)多的副作用是講究。其中某個(gè)因素稍有偏差，就可能差之毫厘失之千里了。

       另一方面，面對(duì)復(fù)雜的免疫系統(tǒng)，如何做到精準(zhǔn)平衡，更是所有藥企的挑戰(zhàn)。就拿JAK抑制劑來(lái)說(shuō)，因?yàn)榇蟛糠之a(chǎn)品選擇性不高，對(duì)多個(gè)家族成員均有影響，在帶來(lái)治療效果的同時(shí)，也會(huì)造成諸多副作用。

       更高的進(jìn)入門檻，勸退了不少藥企?？v然腫瘤賽道內(nèi)卷，但進(jìn)軍自免領(lǐng)域的國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥選手依然還是少數(shù)。

       這注定是屬于實(shí)力選手的權(quán)力游戲。更重要的是，要想成為下一個(gè)“藥王”，只有研發(fā)實(shí)力是不夠的。

       臨床能力定成敗

       對(duì)于自免創(chuàng)新藥來(lái)說(shuō)，研發(fā)能力不容忽視，臨床能力同樣關(guān)鍵。

       因?yàn)榧膊〉奶厥庑裕煌娜巳?、適應(yīng)癥以及藥物給藥劑量的設(shè)定，都會(huì)直接影響實(shí)驗(yàn)的成敗。

       最為典型的，就是研發(fā)難度“煉獄”級(jí)別的紅斑狼瘡。

       由于紅斑狼瘡具有高度“變異性”，不同的患者會(huì)有各自不同的癥狀。在此前紅斑狼瘡新藥研發(fā)的過(guò)程中，臨床評(píng)價(jià)環(huán)節(jié)成了眾多候選藥物難以逾越的“藩籬”。

       另外，因?yàn)榧t斑狼瘡病情多不穩(wěn)定、變化快，醫(yī)生在治療時(shí)尤為謹(jǐn)慎。出于安全性考慮，采用什么劑量、多久給一次藥，都是有待解決的難題。

       諸多因素導(dǎo)致，紅斑狼瘡堪稱創(chuàng)新藥研發(fā)黑洞。截至目前，上市的有效藥物寥寥無(wú)幾。

       與創(chuàng)新研發(fā)一樣，臨床能力對(duì)于藥企來(lái)說(shuō)，是一個(gè)know how的問(wèn)題，任何一款創(chuàng)新產(chǎn)品的上市，都需要長(zhǎng)時(shí)間摸索，且不是所有人都能成功。

       在這場(chǎng)生死競(jìng)速中，研發(fā)實(shí)力和臨床能力，共同決定著一款自免創(chuàng)新藥的成敗。要贏下這場(chǎng)競(jìng)賽，創(chuàng)新藥企必須做得更多、更好。

       總   結(jié)

       無(wú)疑，在人類疾病譜變遷愈發(fā)影響創(chuàng)新藥向特定領(lǐng)域發(fā)展的趨勢(shì)下，伴隨自免病市場(chǎng)存量患者的持續(xù)擴(kuò)容，將更有機(jī)會(huì)催生出下一個(gè)“藥王”。

       同樣地，堅(jiān)持自主原研，始終致力于滿足臨床需求的藥企，也會(huì)成為最有希望贏在創(chuàng)新起跑線上的“艾伯維”。

       而最終，我們相信這一切，都將為全球自免患者帶去免于慢性折磨的福音。