據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前全球有超18款在研BRAF抑制劑，其中Tovorafenib進(jìn)展較快，已開始向FDA滾動(dòng)遞交其治療復(fù)發(fā)或進(jìn)展性兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤的新藥申請(qǐng)。

       Tovorafenib是一款高度特異性泛RAF激酶抑制劑，能夠抑制攜帶BRAF融合或BRAF V600突變的腫瘤的生長(zhǎng)，并具有大腦滲透性，曾被FDA授予突破性療法認(rèn)定和罕見兒科疾病資格，用于治療攜帶激活性RAF變異的在治療兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤。

       本篇將重點(diǎn)介紹BRAF抑制劑及相關(guān)在研藥物進(jìn)展。

       BRAF抑制劑及其獲批藥物

       BRAF基因是1988年由Ikawa等首先在人類尤文氏肉瘤中發(fā)現(xiàn)并克隆確認(rèn)的，該基因位于染色體7q34，編碼絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。

       臨床病例統(tǒng)計(jì)顯示，BRAF突變多見于50%的黑色素瘤、45%的甲狀腺乳頭狀癌、10%的結(jié)直腸癌和10%的非小細(xì)胞肺癌等多種腫瘤中。

       目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的BRAF突變種類累計(jì)達(dá)到40種以上，其中超過80%以上的突變?yōu)閂600E突變。根據(jù)信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制和激酶活性，BRAF基因突變可分為3類：BRAFV600突變激酶激活性單體（I類）、激酶激活性二聚體（II類）和激酶失活性異源二聚體（III類）。

       BRAF抑制劑通過抑制腫瘤MAPK信號(hào)通路激活發(fā)揮作用，目前全球已批準(zhǔn)多款。根據(jù)作用靶點(diǎn)，BRAF抑制劑分為多靶點(diǎn)激酶抑制劑和V600E抑制劑。BRAF多靶點(diǎn)激酶抑制劑包括索拉非尼、瑞戈非尼、培唑帕尼等，對(duì)包括BRAF在內(nèi)的多種激酶均有抑制作用，具有廣譜的抗腫瘤及抗血管生成作用，適應(yīng)癥較廣。

       BRAF V600E抑制劑對(duì)BRAF尤其是BRAF V600E有很高的抑制活性，主要被批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤。目前已獲批的BRAF V600E抑制劑有維羅菲尼(Vemurafenib，Zelboraf)、達(dá)拉菲尼(Dabrafenib，Tafinlar)和康奈非尼（Encorafenib，Braftovi）。

       其中維羅菲尼于2011年8月被FDA批準(zhǔn)用于攜帶BRAF V600突變、經(jīng)手術(shù)不能切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤成人患者，2017年11月又被FDA批準(zhǔn)用于攜帶BRAF V600突變的Erdheim-Chester?。‥CD）成人患者。

       達(dá)拉菲尼于2013年5月被FDA批準(zhǔn)單藥治療攜帶BRAF V600E突變的手術(shù)不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤成人患者，隨后又被批準(zhǔn)聯(lián)合MEK抑制劑Mekinist用于治療多種腫瘤：攜帶BRAF V600E/K突變的不可切除性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤；攜帶BRAF V600E/K突變且淋巴結(jié)受累黑色素瘤患者手術(shù)切除后的輔助治療；攜帶BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）；沒有滿意的局部治療選擇、攜帶BRAF V600E突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性間變性甲狀腺癌（ATC）；先前療法治療后病情進(jìn)展且沒有令人滿意的可選治療方案、攜帶BRAF V600E突變的不可切除性或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤成人患者（≥18歲）和兒科患者（≥6歲）；需要全身治療的1歲及以上攜帶BRAF V600E突變的低級(jí)別膠質(zhì)瘤(LGG)的兒科患者。

       康奈非尼于2018年5月被FDA批準(zhǔn)聯(lián)合MEK抑制劑Mektovi（binimetinib）用于治療攜帶BRAF V600E或BRAF V600K突變的不可切除性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，2020年4月被FDA批準(zhǔn)聯(lián)合EGFR抑制劑Erbitux（cetuximab，西妥昔單抗）用于治療先前治療后病情進(jìn)展（經(jīng)治）、并且經(jīng)FDA批準(zhǔn)的一款檢測(cè)方法證實(shí)攜帶BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）成人患者。此外，康奈非尼/Mektovi組合療法用于治療經(jīng)FDA核準(zhǔn)測(cè)試帶有BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的sNDA正在美國(guó)接受審查。

       超18款在研，

       BRAF抑制劑研究進(jìn)展

       目前，全球有超18款在研BRAF抑制劑，詳見下表。其中，Tovorafenib進(jìn)展較快，據(jù)悉Day One Biopharmaceuticals已開始向FDA滾動(dòng)遞交其治療復(fù)發(fā)或進(jìn)展性兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤的新藥申請(qǐng)。

       全球部分在研BRAF抑制劑

       資料來源：公開資料

       Tovorafenib是一款高度特異性泛RAF激酶抑制劑，能夠抑制攜帶BRAF融合或BRAF V600突變的腫瘤的生長(zhǎng)，并具有大腦滲透性，曾被FDA授予突破性療法認(rèn)定和罕見兒科疾病資格，用于治療攜帶激活性RAF變異的在治療兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤（pLGG）。

       近期，Day One Biopharmaceuticals公布的Tovorafenib單藥治療6個(gè)月至25歲復(fù)發(fā)或進(jìn)展性兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤的2期注冊(cè)研究FIREFLY-1的最新數(shù)據(jù)顯示：截止2022年12月22日，77名患者接受Tovorafenib治療，其中69例療效可評(píng)估患者，Tovorafenib的ORR為67%（n=64），臨床獲益率為93%。此外，Tovorafenib耐受性良好，研究中絕大多數(shù)不良事件為1級(jí)或2級(jí)。

       其他在研BRAF抑制劑大多處于1期臨床和2期臨床。

       百濟(jì)神州擁有兩款BRAF抑制劑，即Lifirafenib和BGB-3245，均已進(jìn)入2期臨床。這兩款藥物均是具有RAF單體和二聚體抑制活性的新型在研小分子激酶抑制劑，其中Lifirafenib在臨床前模型、攜帶V600E型BRAF突變及非V600E型BRAF突變（RAF單體突變型）的癌癥患者以及KRAS/NRAS突變（RAF二聚體突變型）的癌癥患者中表現(xiàn)出抗腫瘤活性。BGB-3245在攜帶BRAF/MEK抑制劑耐藥突變的腫瘤模型中具有活性。

       2023年AACR年會(huì)上公布的lifirafenib聯(lián)合MEK抑制劑mirdametinib治療晚期或難治性實(shí)體瘤的1b期研究結(jié)果顯示：lifirafenib與mirdametinib聯(lián)合用藥在攜帶不同KRAS、NRAS和BRAF突變腫瘤患者中顯示出抗腫瘤活性，且具有良好的安全性。

       2023年AACR年會(huì)上公布BGB-3245在攜帶MAPK通路突變的晚期或難治性實(shí)體瘤成人患者中開展的1a/1b期試驗(yàn)結(jié)果顯示：BGB-3245在接受過多線治療的患者中觀察到令人鼓舞的抗腫瘤活性，且具有可控的安全性特征，發(fā)現(xiàn)的不良事件與其他MAPK通路抑制劑一致。

       Verastem的Avutometinib是一種RAF/MEK抑制劑，能夠誘導(dǎo)MEK與ARAF、BRAF和CRAF形成非活性復(fù)合物，可通過最 大程度地抑制RAS信號(hào)通路產(chǎn)生更全面和持久的抗腫瘤反應(yīng)。近期公布的avutometinib單藥以及聯(lián)合defactinib治療復(fù)發(fā)性低級(jí)別漿液性卵巢癌（LGSOC）的RAMP 201試驗(yàn)中A部分結(jié)果顯示：31名復(fù)發(fā)的LGSOC患者接受avutometinib和defactinib組合治療，其中29人可評(píng)估療效，觀察到的確認(rèn)客觀緩解率（ORR）為45%，86%（25/29）患者中觀察到腫瘤縮小。此外，接受先前其它MEK抑制劑治療的4名患者中有3名對(duì)組合療法產(chǎn)生應(yīng)答。在帶有KRAS突變的LGSOC患者中，組合療法的ORR為60%（9/15）。在帶有KRAS野生型LGSOC的患者中，ORR為29%（4/14）。中位緩解持續(xù)時(shí)間和中位無進(jìn)展生存期尚未達(dá)到。

       潤(rùn)新生物的RX208具有全新的化學(xué)母核結(jié)構(gòu)，是具備“同類最 佳”潛力的BRAF V600E小分子抑制劑。臨床前研究結(jié)果表明，RX208具有單一穩(wěn)定晶型，良好的口服生物利用度及顯著的腫瘤抑制活性。早期臨床研究也顯示：RX208具有良好的安全性、耐受性和有效性。2021年5月，潤(rùn)新生物與復(fù)宏漢霖簽署獨(dú)家許可協(xié)議，授予復(fù)宏漢霖RX208的大中華區(qū)權(quán)益。2023年4月，RX208被CDE納入突破性治療品種，治療BRAF V600E突變的成人朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（LCH）和Erdheim-Chester病。

       Fore Biotherapeutics的plixorafenib是一種新型選擇性、下一代口服BRAF突變抑制劑。近期公布的plixorafenib在BRAF激活變異的晚期腫瘤患者中開展的1/2a期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：在未使用過MAPK抑制劑和使用過MAPK抑制劑的BRAF V600+患者中，ORR分別為37.5%和16.7%，中位緩解持續(xù)時(shí)間分別為32.3個(gè)月和12.9個(gè)月。在未使用過MAPK抑制劑的BRAF V600+患者中，中位無進(jìn)展生存期（PFS）超過2年。此外，在包括高級(jí)別和低級(jí)別膠質(zhì)瘤在內(nèi)的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中也觀察到了plixorafenib的療效。安全性方面，plixorafenib具有良好的耐受性，僅有1名參與者因治療相關(guān)的不良事件而停止治療。與已獲批的BRAF抑制劑的早期單藥數(shù)據(jù)相比，沒有發(fā)生繼發(fā)性的皮膚惡性腫瘤。

       諾華的Naporafenib是一種有效的、選擇性BRAF和CRAF抑制劑，在NRAS突變(NRASm)黑色素瘤和其他RAS/MAPK途徑驅(qū)動(dòng)的腫瘤中具有潛在的first-in-class和best-in-class的潛力。2022年12月，Erasca宣布與諾華達(dá)成關(guān)于Naporafenib全球獨(dú)家授權(quán)協(xié)議。據(jù)協(xié)議，Erasca將向諾華支付一次性預(yù)付2000萬美元現(xiàn)金和每股6.50美元價(jià)值8000萬美元的Erasca普通股股份。

       從上可以看出，在研BRAF抑制劑作用靶點(diǎn)并不局限于BRAF。而且，除了小分子化藥，在研BRAF抑制劑還涉及蛋白降解劑（PROTAC），如C4 Therapeutics的CFT1946。

       CFT1946是一種口服的BRAF靶向PROTAC。在臨床前研究中，CFT1946可導(dǎo)致BRAF-V600E突變體的降解，顯著抑制MAPK信號(hào)傳導(dǎo)，并且在降低BRAF-V600E細(xì)胞生存能力的同時(shí)并未影響野生型BRAF細(xì)胞。在BRAF-V600E小鼠腫瘤模型中，CFT1946也導(dǎo)致腫瘤顯著縮小。

       總     結(jié)

       作為癌癥治療的一個(gè)重要靶標(biāo)，BRAF靶點(diǎn)藥物的研發(fā)愈發(fā)火熱。

       雖然目前全球已批準(zhǔn)多款BRAF靶向藥，但已獲批的高選擇BRAF靶向藥寥寥可數(shù)，而且耐藥問題也隨之出現(xiàn)。在研BRAF抑制劑的開發(fā)除針對(duì)耐藥問題，還涉及一些中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤和一些急需新療法的腫瘤，如復(fù)發(fā)性低級(jí)別漿液性卵巢癌。

       此外，在研BRAF抑制劑的類型不僅包括化藥，還涉及蛋白降解劑。期待未來有更多的BRAF抑制劑獲批上市，造福廣大腫瘤患者。