在九死一生的創(chuàng)新藥領(lǐng)域，最為熟知的劇情是，在某個靶點研發(fā)熱度日漸擴大的時候，打擊悄然而至。
OX40靶點就是如此。
一度，OX40激動劑在抗腫瘤領(lǐng)域的前景得到空前重視，大藥企趨之若鶩，國內(nèi)藥企一擁而上。
但難以綜合的療效和副作用之困，讓這一領(lǐng)域備受打擊。截至目前，尚未有OX40激動劑跨過2期臨床，悲壯之至。
戲劇性的是，在OX40激動劑接連遇阻的同時，OX40抑制劑的表現(xiàn)卻給OX40靶點帶來希望。
6月27日，賽諾菲宣布，OX40抑制劑Amlitelimab治療中重度特應(yīng)性皮炎的2b期臨床STREAM-AD獲得成功，治療第16周、第24周達到EASI評分主要終點和關(guān)鍵次要終點。
這是繼Rocatinlimab之后，第二個邁過2期臨床的OX40抑制劑。雖然尚未成功上岸，但總歸距離終點越來越近。鑒于先驅(qū)們的成功表現(xiàn)，這或?qū)Ⅻc燃OX40抑制劑研發(fā)的大火。
悲壯還是希望，沒有人能夠在一開始就預(yù)料到結(jié)果。某種程度上來說，它考驗著藥企在選擇探索路徑時候的戰(zhàn)略和決策能力；同時，也檢驗著藥企所擁有的研發(fā)能力的底色。當(dāng)然，更離不開一點點運氣成分。
備受期待的免疫系統(tǒng)“油門”
奧秘的人體，擁有諸多神通廣大的信號通路，OX40就是其中之一。
OX40 （CD134）是T席細胞共刺激受體，位于活化的T細胞表面，如CT4、CT8細胞等；其配體為OX40L（CD252），可在抗原提呈細胞（APC）上表達，如B細胞、樹突細胞、巨噬細胞等。
該靶點的具體作用是，APC細胞將抗原呈遞給T細胞，使得其活化，隨后T細胞表面的OX40與其配體OX40L結(jié)合，啟動下游信號，延長活化T細胞存活時間。
與此同時，該信號通路還有兩大作用。其一，下調(diào)抑制免疫反應(yīng)的細胞表達，如CTLA-4和Foxp3；其二，增加促炎癥因子的分泌，如IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ。
從上述機制來看，OX40像是免疫系統(tǒng)的“油門”，可以有效提高促進免疫細胞對腫瘤的殺傷作用。
并且，在抗腫瘤過程中，OX40靶點似乎還具有兩大優(yōu)勢：
第一，廣泛性，其對多種腫瘤適應(yīng)癥都具備療效；第二，其可以延長活化T細胞壽命，限制記憶T細胞，在停藥后依舊能夠持續(xù)應(yīng)答。
基于諸多特點，OX40激動劑迎來了研發(fā)春天。
從2009年開始，OX40激動劑的專利逐年遞增，在2018、2019年達到頂峰。當(dāng)時，可以說海外大藥企的管線中，擁有一項OX40激動劑是標準。
國內(nèi)藥企也是紛紛入局OX40激動劑。但遺憾的是，巔峰的2019年，也是OX40激動劑走向衰落的開始。
腫瘤領(lǐng)域的接連受挫
事故由輝瑞開始
2019年1月，輝瑞宣布終止OX40激動劑PF-04518600的研發(fā)。盡管輝瑞本身未披露具體原因，但其臨床療效或許可以解釋：
PF-04518600Ⅰ期臨床客觀緩解率只有5.8%。這意味著，絕大部分患者對PF-04518600都沒有響應(yīng)。
與此同時，羅氏也緊隨其后，遭遇挫折。2019年5月，羅氏宣布OX40激動劑MOXR0916的研發(fā)，MOXR0916部分緩解率僅為4%。
之后，百時美施貴寶、GSK、阿斯利康等海外企業(yè)，也相繼宣布終止在研的OX40激動劑，原因均是效果不佳。
從這些巨頭的表現(xiàn)來看，OX40激動劑單藥治療的部分緩解率不超10%，聯(lián)合用藥的治療效果也一般。
核心原因在于，免疫系統(tǒng)調(diào)控并不是想象的那么簡單，OX40對免疫系統(tǒng)的影響又過于直接。
如果OX40激動劑活性過高，會在短時間內(nèi)極大的激活T細胞，引起細胞因子釋放綜合征，導(dǎo)致器官衰竭，甚至危及生命。
所以出于安全性顧慮，大部分的研發(fā)企業(yè)對激動劑活性限制較多，試圖通過低活性、高劑量的方式達到臨床終點，并沒有取得成果。
即便企業(yè)對于其給藥方式和給藥順序的摸索花費了大量的精力，但換來的更多是一次次失敗?？梢哉f，OX40激動劑的抗癌之路，還有很長的路要走。
自免領(lǐng)域的峰回路轉(zhuǎn)
不過，在腫瘤領(lǐng)域挑戰(zhàn)重重的同時，OX40靶點在自身免疫疾病似乎有了峰回路轉(zhuǎn)的可能。
與腫瘤領(lǐng)域不同，OX40自身免疫疾病應(yīng)用起步較遲。在2019年腫瘤領(lǐng)域風(fēng)頭十足的時候，進入臨床的OX40抑制劑只有兩款，Rocatinlimab和Amlitelimab。
Rocatinlimab可以選擇性消耗OX40+活化的T細胞并抑制克隆T細胞，控制免疫因子驅(qū)動，其Ⅱ期臨床試驗數(shù)據(jù)已經(jīng)公布，具有明顯的療效。
使用不同劑量的Rocatinlimab治療成年中度或重度特應(yīng)性皮炎患者，第16周EASI較基線改善≥75%的患者比例高于安慰組，每2周注射300mg組達標比率達到了53.8%。
單純從這一數(shù)字來看，Rocatinlimab的效果并不劣于特應(yīng)性皮炎領(lǐng)域的明星藥物度普利尤。
在SOLO1臨床試驗中，每周、每隔一周使用度普利尤患者，第16周EASI較基線改善≥75%的比例分別為52%、51%，而安慰劑組則僅為15%；在SOLO2臨床試驗中，每周、每隔一周使用度普利尤患者，第16周EASI較基線改善≥75%的比例分別為48%、44%，而安慰劑組則僅為12%
正是基于這一優(yōu)異的數(shù)據(jù)，Rocatinlimab成功被安進高價收購。目前，Rocatinlimab已處于Ⅲ期臨床試驗階段，預(yù)計于明年結(jié)束。
在Rocatinlimab高歌猛進的同時，Amlitelimab也在加速追趕。
Amlitelimab與前者的主要不同之處在于，它并不消耗已經(jīng)活化的T細胞，而是通過靶向OX40L，阻斷T細胞活化過程，恢復(fù)免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)。
在一期臨床階段，Amlitelimab的開發(fā)企業(yè)Kymab便被賽諾菲收購，這也足以證明其潛力。也的確如此，正如上文所說，Amlitelimab治療中重度特應(yīng)性皮炎的2b期臨床STREAM-AD獲得成功，能夠繼續(xù)向前。
Rocatinlimab和Amlitelimab的接連成功，無疑也預(yù)示了OX40抑制劑領(lǐng)域，或許又會起風(fēng)了。事實上，兩者此前已經(jīng)吸引了諸多選手入局，比如創(chuàng)響生物、復(fù)宏漢霖等。
在腫瘤領(lǐng)域是悲壯，但在自免領(lǐng)域卻是希望，與不確定性為舞，大概這就是創(chuàng)新藥研發(fā)的魅力所在吧。
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