近日，南京馴鹿生物醫(yī)藥有限公司的伊基奧侖賽注射液（商品名：福可蘇）正式獲國家藥品監(jiān)督管理局附條件批準(zhǔn)上市，用于治療既往經(jīng)過至少3線治療后進展（至少使用過一種蛋白酶體抑制劑及免疫調(diào)節(jié)劑）的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）成人患者。

       伊基奧侖賽（曾用名:伊基侖賽）是馴鹿生物和信達(dá)生物合作研發(fā)的一款針對B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T細(xì)胞療法，以慢病毒為基因載體轉(zhuǎn)染自體T細(xì)胞，CAR包含全人源scFv、CD8a 鉸鏈和跨膜、4-1BB共刺激和CD3ζ激活結(jié)構(gòu)域。

       2021年2月，伊基奧侖賽被CDE納入突破性治療品種，治療R/R MM。2022年6月，伊基奧侖賽的上市申請獲CDE受理，隨后該申請又被CDE納入優(yōu)先審評，用于治療既往接受三線或以上系統(tǒng)性治療后的R/R MM患者。

       伊基奧侖賽的上市申請是基于1/2期注冊性臨床研究FUMANBA-1的積極結(jié)果。據(jù)2023 ASCO年會上公布的最新數(shù)據(jù)，截至2022年9月9日，該研究共計納入103例接受伊基奧侖賽注射液回輸?shù)氖茉囌?，回輸劑量?.0×106 CAR-T/kg，中位隨訪時間為13.8（0.4, 27.2）個月，既往治療中位線數(shù)為4（3~23）線。

       結(jié)果顯示

       療效方面

       在療效可評估的101例受試者中，總體緩解率（ORR）為 96.0%（97/101）。其中91.1%（92/101）受試者達(dá)到非常好的部分緩解及以上（≥VGPR），嚴(yán)格意義的完全緩解/完全緩解率（sCR/CR）為74.3%（75/101）。中位達(dá)緩解時間為16 天，中位緩解持續(xù)時間（DOR）和中位無進展生存期(PFS)均未達(dá)到，12個月的PFS率為78.8%。95.0%（96/101）的受試者達(dá)到微小殘留病灶（MRD）陰性，其中所有sCR/CR受試者均達(dá)到MRD陰性，82.4%的受試者持續(xù)維持MRD陰性超過12個月，MRD陰性的中位持續(xù)時間尚未達(dá)到。

       而且，伊基奧侖賽注射液對既往接受過CAR-T治療的MM受試者也展現(xiàn)出良好的療效，12例既往接受過CAR-T治療的MM受試者中，9例獲得ORR，5例獲得sCR，其中4例維持sCR超過18個月。

       安全性方面

       103例受試者中，93.2%（96/103）受試者發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），絕大多數(shù)為1~2級CRS，僅一例受試者發(fā)生3級及以上CRS。CRS發(fā)生的中位時間為回輸后第6.0 天，CRS的中位持續(xù)時間為5.0 天。僅2.5%（2/79）受試者出現(xiàn)免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒 性綜合征（ICANS），其中1級和2級各1例，所有受試者的CRS和ICANS均得到緩解，最常見的藥物相關(guān)不良事件是血液學(xué)毒 性。

       基于上述研究數(shù)據(jù)，伊基奧侖賽注射液在國內(nèi)獲批，這將為國內(nèi)R/R MM患者提供一種新選擇。而且，伊基奧侖賽的獲批在我國藥物史上也具有重要意義，它是首 款在國內(nèi)獲批的BCMA靶向CAR-T療法。

       BCMA：MM藥物研發(fā)熱門靶點之一

       BCMA，即B細(xì)胞成熟抗原，屬于腫瘤壞死因子（TNF）受體超家族，其受體表達(dá)于B淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞表面，是一種B淋巴細(xì)胞成熟的標(biāo)志蛋白。生理條件下，BCMA主要在漿母細(xì)胞和終末分化漿細(xì)胞(PC)上表達(dá)。病理情況下，BCMA幾乎在所有MM腫瘤細(xì)胞系（80%–100%）上表達(dá)，惡性PC表面的BCMA數(shù)量遠(yuǎn)高于常規(guī) PC。

       研究發(fā)現(xiàn)，BCMA與配體B細(xì)胞活化因子（BAFF）和誘導(dǎo)增殖的配體（APRIL）結(jié)合后，可激活NF-κB和JNK兩個信號通路，這是維持骨髓瘤細(xì)胞生存、分化和成熟的必需生存信號。

       BCMA是近年來研發(fā)非?；馃岬腗M藥物靶點之一。據(jù)2020年Nature Reviews Drug Discovery上發(fā)表的一篇綜述，全球BCMA靶向細(xì)胞療法管線已超60款，成為繼CD19之后第二大受歡迎的MM明確靶標(biāo)。

       全球已獲批的BCMA靶向藥

       據(jù)不完全統(tǒng)計，目前全球已批準(zhǔn)5款BCMA靶向藥（詳見下表），包括1款抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、3款CAR-T療法和1款雙抗。其中GSK的Blenrep是全球批準(zhǔn)的首 款BCMA靶向藥物，2020年8月獲FDA加速批準(zhǔn)。但由于先前公布的3期驗證性試驗DREAMM-3期的結(jié)果沒有達(dá)到FDA加速批準(zhǔn)法規(guī)的要求，2022年11月，GSK宣布啟動撤銷Blenrep美國上市許可的程序。

       全球已獲批BCMA靶向療法

來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

       適應(yīng)癥上，上述BCMA靶向藥均被批準(zhǔn)用于R/R MM的后線治療。市場表現(xiàn)上，Abecma 2021年、2022年銷售額分別為1.64億美元、3.88億美元，Carvykti 2022年銷售額為1.34億美元。從銷售額上看，BCMA靶向藥的市場表現(xiàn)并不理想，而這很大一部分與其定價有關(guān)，據(jù)悉Abecma定價為42萬美元，Carvykti定價為46.5萬美元，強生Tecvayli定價為每月3.95萬美元，臨床9~10個月療程總定價在35.5萬~39.5萬美元。

       超20款進入臨床：CAR-T、ADC、雙/三抗

       此外，目前全球還有多款在研BCMA靶向藥，詳見下表。輝瑞的Elranatamab、科濟藥業(yè)的澤沃基奧侖賽進展相對較快，已申報上市。

       全球部分在研BCMA靶向藥

來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

       Elranatamab

       Elranatamab (PF-06863135)是一種BCMA/CD3靶向雙抗，曾被FDA和EMA授予治療MM的孤兒藥資格，2023年2月在歐美申報上市。

       2022 ASH年會上公布的Elranatamab單藥治療R/R MM的關(guān)鍵2期臨床試驗MagnetisMM-3的10.4個月隨訪數(shù)據(jù)顯示：接受Elranatamab治療的患者實現(xiàn)了61%的ORR，84%的患者在9個月時維持緩解。9個月時的無進展生存期和總生存期分別為63%和70%。

       澤沃基奧侖賽

       澤沃基奧侖賽是國內(nèi)第2款申報上市的BCMA CAR-T產(chǎn)品，2022年10月其用于治療既往接受過至少一種免疫調(diào)節(jié)劑和蛋白酶體抑制劑治療失敗的R/R MM成年患者的上市申請獲CDE受理，且被納入優(yōu)先審評。

       已公布的澤沃基奧侖治療R/R MM的開放標(biāo)簽、單臂1/2期臨床試驗（LUMMICAR-1）數(shù)據(jù)顯示：截至2021年7月8日，中位隨訪期13.6個月，患者的ORR達(dá)到100%，其中78.6%（11/14）的患者達(dá)到嚴(yán)格意義的完全緩解（sCR），且有64.3%（9/14）的患者實現(xiàn)超過12個月的CR/sCR，92.9%（13/14）的患者達(dá)到非常好的部分緩解（VGPR）及以上。85.7% (12/14）的患者達(dá)到12個月的PFS。此外，在不伴有髓外病變（EMD）的患者中觀察到了更佳的治療趨勢，CR/sCR率為91.7% (11/12)，12個月的PFS率達(dá)到100%。

       研發(fā)進度上，在研BCMA靶向藥大多處于1期臨床和2期臨床，主要被開發(fā)用于治療R/R MM。

       NXC-201

       Nexcella的NXC-201還被開發(fā)用于治療復(fù)發(fā)或難治性輕鏈型(AL)淀粉樣變性，已公布的1b/2期臨床試驗NEXICART-1 (NCT04720313)數(shù)據(jù)顯示：在8名輕鏈 (AL) 淀粉樣變性患者中，NXC-201的總反應(yīng)率為 100% (8/8)，其中器官反應(yīng)率為 71%（心臟、腎 臟、肝 臟），血液學(xué)反應(yīng)率為 63%。

       C-4-29

       重慶精準(zhǔn)生物的C-4-29細(xì)胞制劑除治療MM，還被開發(fā)用于治療CD70表達(dá)陽性的晚期腎細(xì)胞癌。值得一提的是，C-4-29細(xì)胞制劑是一款全新的雙靶點CAR-T細(xì)胞注射液，作用靶點為CD70和BCMA。

       從藥物類型方面來看

       在研BCMA靶向藥大多為CAR-T療法，其次是雙抗、ADC、三抗。

       不過BCMA靶向ADC的研發(fā)并不順利。首 款獲批上市的Blenrep除療效不足，還存在嚴(yán)重的副作用——視力喪失，為此獲批時帶有“黑框警告”，2022年無奈撤市。阿斯利康的MEDI2228因視力傷害損害太大于2021年終止2期臨床試驗。

       BCMA靶向雙抗的作用靶點大多為BCMA/CD3。而且，藥企已研發(fā)出多款雙靶點CAR-T療法，如重慶精準(zhǔn)生物的C-4-29、原啟生物的OriC-321。

       值得一提的是，我國藥企也積極布局BCMA靶向藥市場。其中馴鹿醫(yī)療與信達(dá)生物合作研發(fā)的福可蘇（伊基奧侖賽）已于近日獲批，成為國內(nèi)唯一獲批的一款BCMA靶向CAR-T療法?？茲帢I(yè)的澤沃基奧侖賽也已遞交二線治療R/R MM的上市申請。岸邁生物的BCMA/CD3靶向雙抗EMB-06和康諾亞生物的BCMA/CD3靶向雙抗CM 336均已進入2期臨床。

       總   結(jié)

       MM是血液腫瘤領(lǐng)域中第二大常見惡性腫瘤，發(fā)病率僅次于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL），約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%。據(jù)統(tǒng)計，2016年全球MM患者達(dá)41萬人，預(yù)計2024年將增加至53萬人，2030年增加至66萬人。

       目前，MM仍無法治愈，其典型病程是對最初治療有所反應(yīng)，隨后產(chǎn)生耐藥性，當(dāng)前R/R MM領(lǐng)域還存在很大未滿足的市場需求。不過MM的治療已發(fā)生了很大的變化，已從療效有限的傳統(tǒng)化療逐漸進入靶向治療時代和免疫治療時代。而隨著新藥的獲批上市，MM的市場規(guī)模也不斷擴張。

       據(jù)Fortune Business Insights的報告，2018年全球MM市場規(guī)模約為195億美元，預(yù)計到2026年將達(dá)到310億美元，年復(fù)合增長率將為6.0%。鑒于如此龐大的市場規(guī)模和臨床需求，MM無疑是各大藥企兵家必爭之地。

       BCMA作為MM藥物研發(fā)的熱門靶點之一，目前已取得不錯進展，獲批藥物數(shù)量高達(dá)五款。此外，目前還有超20款BCMA靶向藥進入臨床試驗階段。期待未來BCMA靶點可以有更多藥物獲批上市，造福廣大MM患者。