氯法拉濱注射液獲批上市！針對(duì)兒童白血病

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作者：江湖之遠(yuǎn) 來源：CPHI制藥在線

2023-07-10

6月30日，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）批準(zhǔn)合肥億帆生物制藥有限公司申報(bào)的3類化學(xué)藥品氯法拉濱注射液上市，適用于既往至少接受過兩種方案治療且無其他治療手段可達(dá)持續(xù)應(yīng)答的1-21歲復(fù)發(fā)性或難治性急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）患者。

6月30日，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）批準(zhǔn)合肥億帆生物制藥有限公司申報(bào)的3類化學(xué)藥品氯法拉濱注射液上市，適用于既往至少接受過兩種方案治療且無其他治療手段可達(dá)持續(xù)應(yīng)答的1-21歲復(fù)發(fā)性或難治性急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）患者。氯法拉濱為2023年5月26日國(guó)家衛(wèi)健委藥物政策與基本藥物制度司公布的《第四批鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品建議清單》之一，是中國(guó)大陸境內(nèi)尚未注冊(cè)上市且臨床急需的兒童用藥，該產(chǎn)品的獲批上市將為白血病患兒帶來福音。

關(guān)于氯法拉濱

氯法拉濱為細(xì)胞毒類抗腫瘤藥，氯法拉濱（Clofarabine）結(jié)合了同類藥物氟達(dá)拉濱（Fludarabine）和克拉屈濱（Cladribine）的優(yōu)點(diǎn)，并克服其缺點(diǎn)，既能抑制DNA聚合酶，又抑制核糖核苷酸還原酶，終止DNA鏈的延長(zhǎng)及修復(fù)；克服了對(duì)酸不穩(wěn)定和溶解性不良。

氯法拉濱在細(xì)胞內(nèi)依次被脫氧胞苷激酶和單、二磷酸激酶代謝為5′-單磷酸鹽代謝物，成為有活性的5′-三磷酸鹽代謝物。氯法拉濱對(duì)活化磷酸化酶脫氧胞苷激酶具有親和力，等于或大于天然底物脫氧胞苷。氯法拉濱通過對(duì)核糖核苷酸還原酶的抑制作用來減少細(xì)胞脫氧核苷三磷酸池，并通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制DNA聚合酶來終止DNA鏈延長(zhǎng)，通過摻入DNA鏈來抑制修復(fù)，從而抑制DNA合成。三磷酸氯法拉濱對(duì)這些酶的親和力與三磷酸脫氧腺苷相似或更高。在臨床前模型中，已證實(shí)氯法拉濱在修復(fù)過程中通過摻入DNA鏈抑制DNA修復(fù)的能力。氯法拉濱5′-三磷酸還破壞線粒體膜的完整性，導(dǎo)致促凋亡線粒體蛋白、細(xì)胞色素C和凋亡誘導(dǎo)因子的釋放，引起程序性細(xì)胞死亡。氯法拉濱在體外對(duì)快速增殖和靜止的癌細(xì)胞類型具有細(xì)胞毒性。

氯法拉濱最早由美國(guó)Bioenvision公司開發(fā)，鑒于其在II期臨床試驗(yàn)中顯著的療效，美國(guó)FDA于2004年12月28日通過快速通道批準(zhǔn)氯法拉濱用于兒童及青少年（年齡1～21歲）急性淋巴細(xì)胞性白血?。ˋLL）的治療，由Genzyme公司生產(chǎn)，商品名為CLOLAR®。氯法拉濱 (Clofarabine)是第二代嘌呤核苷類似物，近期臨床試驗(yàn)表明，應(yīng)用氯法拉濱替代柔紅霉素和依托泊苷能改善患兒的臨床預(yù)后，同時(shí)能降低心臟毒性和繼發(fā)性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，因此，氯法拉濱是復(fù)發(fā)/難治性ALL患兒的一種有效、耐受良好的新治療選擇。

氯法拉濱國(guó)內(nèi)研發(fā)情況

在我國(guó)小兒惡性腫瘤中，以白血病的發(fā)病率最高。15歲以下小兒白血病的發(fā)病率為2.73/10萬，全國(guó)每年新增兒童白血病患者2萬多人，兒童急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）在兒童白血病中占75％之多，每年新增1.5萬多例病例。發(fā)病高峰在3歲-7歲之間，隨著環(huán)境污染加劇，發(fā)病人數(shù)還在增加。從治療效果看，發(fā)達(dá)國(guó)家兒童ALL治愈率高達(dá)80%，發(fā)展中國(guó)家治愈率僅35%以下。即發(fā)展中國(guó)家理論上ALL患病人群中的65%適用該本品的治療，按照1.5萬年新增病例看，每年新增9750例氯法拉濱治療人群。

根據(jù)IQVIA數(shù)據(jù)庫顯示，2020年氯法拉濱全球市場(chǎng)規(guī)模約2.02億元，全球銷量約1.57萬支。近年來，國(guó)內(nèi)氯法拉濱申報(bào)上市的企業(yè)大概有10多家，截止目前，僅有合肥億帆一家成功獲批，其他公司的均已夭折。大概在2006年時(shí)，恒瑞就已經(jīng)申報(bào)上市，原研健贊公司，也在2009年，提交過上市申請(qǐng)，最后均是斷送在襁褓中。隨著潛在適應(yīng)癥的不斷擴(kuò)大和國(guó)家利好政策的催化作用下，未來我國(guó)兒童用藥市場(chǎng)潛力巨大，氯法拉濱注射液市場(chǎng)前景良好。

氯法拉濱國(guó)內(nèi)研發(fā)情況