不知何時，全球GLP-1領域的競爭越來越激烈，在禮來、諾和諾德等跨國藥企有效性與安全性俱佳的前提下，仍有大量企業(yè)還在一味拼GLP-1“有效性”，且不論臨床上減肥是否真的是越快越好，就是對于大多數項目進度落后的布局企業(yè)而言，不另辟蹊徑，最終的結果也只能是被市場淹沒。
回想前段時間，關于Semaglutide在內的10款的GLP-1RA藥物被歐盟“警告”有甲狀腺癌風險，讓投資者短暫的陷入了短暫的恐慌（黑框警告早有，嚙齒動物實驗中出現，后續(xù)無）。
近日輝瑞表示，將停止開發(fā)其尚處于臨床試驗階段的肥胖癥和糖尿病藥物Lotiglipron，將把重點放在另一種口服減肥藥物Danuglipron上，原因是Lotiglipron中期臨床研究中服用該藥的患者轉氨酶升高。
圖片來源：輝瑞官方新聞（參考來源1）
一時間，眾多消息讓本以為抓住了制勝關鍵的企業(yè)們陷入了迷茫，并且隨著越來越多GLP-1新入局者的加入，祛除藥品本身的利空，激烈的競爭格局甚至讓人擔心其將步上PD-1后塵。目前，已有消息稱部分企業(yè)打算停掉處于臨床I 期、且有效性與上市產品無法拉開差距的GLP-1單靶點、雙靶點項目。
GLP-1競爭趨于白熱化
行業(yè)擔憂之色愈烈
對于某些企業(yè)而言，一年一度的美國糖尿病年會上，GLP-1引全球制藥企業(yè)矚，或許也不一定是一件高興的事情，一者如今的GLP-1幾乎成為全球制藥企業(yè)人手一個的存在，有人預測2023年GLP-1品種將突破200種以上，競爭愈發(fā)激烈，而眼饞藍海市場的后來者，成功的機會也就意味著更加渺茫；另外，就減重適應癥領域而言，禮來、諾和諾德等跨國藥企的GLP-1效果（有效性）已幾乎趨于完 美，后來者企業(yè)很難在短時間內用有效性與安全性與之拉開差距，這就意味著后來者的核心競爭力缺失。
而此次大會雖其名為“糖尿病年會”，但其實就市場角度而言，GLP-1的減重適應癥亮點或許已經超過了糖尿病適應癥，不得不感慨“減肥果真是全人類都在關注的大事”。
確實，據之前發(fā)布在《柳葉刀-糖尿病與內分泌學》上的一項研究表明，肥胖與21種主要疾病有關，且這些疾病相互關聯。與體重正常人群相比，肥胖人群發(fā)生復雜多發(fā)病的風險是前者約12.4倍，且肥胖越嚴重，今后患病的風險越高。
而在本次ADA大會上，多家藥企揭露了各自GLP-1臨床階段的減重數據，足見各大藥企對于“減重”市場的態(tài)度，更關鍵的是，通過本次大會，藥企間不斷刷新的減重效率，也讓GLP-1的競爭越來越白熱化。
首當其沖，作為GLP-1競爭中全面占據先機的禮來，雙靶點、三靶點、小分子等的開發(fā)都處于全球領先位置?？诜礼LP-1同樣不會遲到，卻借此ADA大會，禮來順勢公布了GLP-1/GIP雙受體激動劑Mounjaro（tirzepatide，替爾泊肽）SURMOUNT-2研究數據。并稱其為“迄今為止減重效果最 好的藥物”。
• 10 mg組，患者72周平均體重減輕13.4%（13.5公斤），
• 15 mg組，72周平均體重減輕15.7%（15.6公斤），而安慰劑組為3.3%（3.2公斤）。
并且，禮來表示Tirzepatide還達到了所有關鍵的次要終點，包括降低A1C和其他心臟代謝參數。與安慰劑相比，A1C降幅與成人2型糖尿病患者的SURPASS試驗相似。
除了替爾泊肽，禮來另一款口服減肥新藥Orforglipron的研究結果也令人矚目，在其二期臨床試驗中，Orforglipron在最高劑量（45mg）用藥36周后，幫助患者平均減重14.7%，與司美格魯肽注射版本的68周治療效果相當，并且Orforglipron作為小分子藥物更適合口服給藥。
數據來源：ADA大會報告內容、企業(yè)公開數據整理
跨國藥企方面，除了禮來之外，諾和諾德的CagriSema注射液與勃林格殷格翰/Zealand的雙靶點激動劑Survodutide也公布了二期臨床數據，前者與司美格魯肽或卡格列肽單藥治療相比，接受CagriSema治療32周的2型糖尿病患者，HbA1c水平降低2.2%，平均體重減輕15.6%，均顯著優(yōu)于單藥治療效果；后者臨床數據則顯示其患者經過20周計量爬坡和26周維持治療，4.8mg劑量組治療46周后減重19%，超過40%的患者減重超過20%。
國內方面，以恒瑞為首的碩迪生物、先為達等一眾國內藥企也在ADA大會上分享了各自GLP-1制劑的最新臨床進展。其中恒瑞的HRS-7535與HRS9531一期臨床數據喜人，前者MAD治療29天后體重分別下降4.38kg，后者0.9—5.4mg組與5.4mg劑量組MAD減重分別為4.3—7.7kg與8.0kg。
確實，目前GLP-1的藍海趨勢已是板上釘釘，但正如之前所講，減重或許不同于一般的藥品，一味拼“療效”或許并不一定就是臨床需求的滿足，臨床上針對“減重”或許也并非“越快越好”？
全球GLP-1都在“拼”有效性
減肥真的越快越好嗎？
從上述部分glp-1布局企業(yè)的數據以及各自宣傳要點來看，全球相關企業(yè)基本都將GLP-1藥物減肥適應癥的競爭要點放在“有效性”之上，簡單來講，就像是誰的減重效果越好，誰的藥品市場就更有優(yōu)勢。
可事實真的如此嗎，當減重藥物真正落實到臨床使用上，減重效果越好的藥是否就一定適合臨床啦？
有關人士坦言，減肥從本質上來講就是一個“反人類”的行為，如GLP-1之類通過減少進食欲望的藥物，本質上與節(jié)食減肥的機制類似，落實到具體每個肥胖患者，單位時間內的減肥需求或許也不一樣。并且理論上這樣的減肥方式，一定會伴隨某些負面情況的出現，例如骨質疏松、脂肪代謝紊亂、內分泌失調等代謝疾病好發(fā)的概率上升，同時還會伴有脫發(fā)、失眠、精神萎靡等癥狀出現的可能。
應用GLP-1治療肥胖，理想中的狀態(tài)應該是根據患者個體情況靈活選擇合適減重區(qū)間值的產品，單純通過控制藥品劑量不可取，單一“高減重有效性”的GLP-1也并不能真正解決臨床需求，針對不同減肥區(qū)間選擇合適的GLP-1產品，才是產業(yè)差異化競爭的核心要點。
“超長效性”或是國內GLP-1
彎道超車的關鍵
其實，明眼人都能看出來，如今的GLP-1市場，禮來、諾和諾德等跨國企業(yè)的優(yōu)勢巨大，國內企業(yè)要想在全球領域與之形成競爭，沒有點核心競爭力肯定不行。
而套用阿基米德Biotech文章中對GLP-1行業(yè)的一句話：“GLP-1單靶點、雙靶點藥物還停留在臨床I期的，都停了吧，除非能實現超長效給藥（每四周一次）。”國內企業(yè)要想追逐這波紅利，卻又受制于入場時間的落后，哪些方向著手還有希望？
回想之前，禮來在GLP-1注射劑“減重效果提升”與“口服制劑開發(fā)”上選擇了后者，或許也可以給國內相關企業(yè)一定啟發(fā)，既然禮來認為用藥順應性才是目前臨床的迫切需求，那么國內企業(yè)也可以從用藥頻率上下點功夫。
超長效給藥（每四周一次）、口服長效制劑等等，或許才是國內企業(yè)彎道超車的絕 佳機會？
參考來源：
1.https://investors.pfizer.com/Investors/News/news-details/2023/Pfizer-Provides-Update-on-GLP-1-RA-Clinical-Development-Program-for-Adults-with-Obesity-and-Type-2-Diabetes-Mellitus/default.aspx
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