2023年是諾和諾德（Novo Nordisk）成立的100周年。從胰島素治療到給藥系統(tǒng)的一次次變革，再到治愈性療法，諾和諾德不斷提高糖尿病治療的創(chuàng)新門檻。同時(shí)，諾和諾德也在開發(fā)減重領(lǐng)域的創(chuàng)新產(chǎn)品組合，并將創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)拓展至心血管疾病、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、罕見病等嚴(yán)重慢性病領(lǐng)域，通過公司的蛋白質(zhì)及多肽技術(shù)、RNAi技術(shù)等，來填補(bǔ)需求空白、改善患者的生活質(zhì)量。那么諾和諾德目前有哪些創(chuàng)新療法？

       周制劑胰島素

       Icodec胰島素

       胰島素產(chǎn)品的更新迭代是諾和諾德保持糖尿病巨頭地位的一大利器。今年4月份，諾和諾德在美國、歐盟和中國遞交了其Icodec（依柯胰島素）用于治療1型和2型糖尿病的上市申請(qǐng)。

       Icodec是諾和諾德在口服胰島素OI338基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)的一款超長效胰島素制劑。注射后，Icodec即可與白蛋白牢固、可逆結(jié)合，形成“循環(huán)存儲(chǔ)庫”，在人體內(nèi)半衰期可長達(dá)196小時(shí)，從而滿足患者一整周的基礎(chǔ)胰島素需求。由于采取了濃縮配方，Icodec一次注射劑量相當(dāng)于一周內(nèi)每天注射甘精胰島素U100。

       目前，Icodec已完成了多項(xiàng)針對(duì)2型糖尿病患者和1型糖尿病患者的頭對(duì)頭III期臨床試驗(yàn)：

       ONWARDS 1研究：這是一項(xiàng)為期78周的臨床試驗(yàn)，研究對(duì)象為既往未使用過胰島素治療的2型糖尿病患者。結(jié)果顯示，Icodec降低糖化血紅蛋白（HbA1c）的能力非劣效于甘精胰島素U100（-1.55% vs -1.35%）。

       ONWARDS 2研究：這是一項(xiàng)為期26周的臨床試驗(yàn)，研究對(duì)象為既往使用每日注射一次胰島素的2型糖尿病患者。結(jié)果顯示，Icodec降低HbA1c的能力非劣效于德谷胰島素（-0.93% vs -0.71%），且兩組的低血糖事件發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

       ONWARDS 3研究：這是一項(xiàng)為期26周的臨床試驗(yàn)，研究對(duì)象為既往未使用過胰島素治療的2型糖尿病患者。結(jié)果顯示，Icodec降低HbA1c的能力非劣效于德谷胰島素（-1.57% vs -1.36%），且兩組的嚴(yán)重低血糖事件或臨床顯著低血糖事件發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

       ONWARDS 4研究：這同樣是一項(xiàng)為期26周的臨床試驗(yàn)，研究對(duì)象為既往接受基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素治療的2型糖尿病患者。結(jié)果顯示，Icodec+門冬胰島素降低2型糖尿病患者HbA1c的能力非劣效于甘精胰島素U100+門冬胰島素（-1.18% vs -1.16%）。

       ONWARDS 5研究：這是一項(xiàng)為期52周的臨床試驗(yàn)，研究對(duì)象為既往未使用過胰島素治療的2型糖尿病患者。結(jié)果顯示，Icodec降低HbA1c的能力非劣效于基礎(chǔ)胰島素（-1.68% vs -1.31%），且兩組的嚴(yán)重低血糖事件或臨床顯著低血糖事件發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

       ONWARDS 6研究：這也是一項(xiàng)為期52周的臨床試驗(yàn)，研究對(duì)象為1型糖尿病患者。結(jié)果顯示，Icodec+門冬胰島素降低HbA1c的能力非劣效于德谷胰島素+門冬胰島素（-0.47% vs -0.51%）。

       ONWARDS臨床研發(fā)項(xiàng)目試驗(yàn)結(jié)果

來源：參考來源1

       研究表明Icodec可以讓患者獲得更長的血糖控制時(shí)間，并降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)，一旦獲批上市，將使糖尿病治療格局迎來一次革新。

       自我革命

       復(fù)方制劑CagriSema

       在胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）領(lǐng)域，諾和諾德從利拉魯肽到司美格魯肽，一路披荊斬棘。近日，諾和諾德又公布了創(chuàng)新型分子CagriSema，這是一款復(fù)方制劑，包含兩種成分，分別是長效Amylin（胰淀素）類似物Cagrilintide和長效GLP-1RA司美格魯肽。Amylin是一種與饑餓和飽腹感相關(guān)的激素。

       在CagriSema治療2型糖尿病的II期臨床研究中，結(jié)果顯示，使用CagriSema治療后，受試者平均HbA1c較基線降低-2.18%，89%達(dá)到HbA1c目標(biāo)，降糖效果優(yōu)于司美格魯肽單藥。

來源：諾和諾德官網(wǎng)

       在減重方面，使用CagriSema治療后，患者平均體重減輕了15.6%，且超過一半的患者體重減輕≥15%，減重效果也優(yōu)于司美格魯肽單藥治療。

       目前，諾和諾德已注冊(cè)一項(xiàng)III期臨床研究，計(jì)劃入組4000人，旨在探索CagriSema對(duì)于肥胖合并心血管疾病患者的影響。

       鑒于CagriSema強(qiáng)大的降糖和減重療效，諾和諾德頗有“自我革命”的架勢(shì)。

       細(xì)胞療法

       有望治愈1型糖尿病

       1型糖尿病是一種自身免疫性疾病，由于免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地攻擊胰島β細(xì)胞，導(dǎo)致胰島素分泌不足，機(jī)體無法維持正常的血糖水平。1型糖尿病患者必須長期注射胰島素并配合血糖監(jiān)控，但每天注射胰島素不僅會(huì)給患者帶來極大的痛苦，還可能會(huì)導(dǎo)致低血糖、癲癇和昏迷等并發(fā)癥，嚴(yán)重的可能還會(huì)導(dǎo)致死亡。目前，胰島移植已被用于成功治療不穩(wěn)定的高危1型糖尿病患者，但該療法存在供體器官供應(yīng)有限，且需要長期服用免疫抑制劑的局限。因此，亟需新的治療方案。

       諾和諾德的終 極目標(biāo)是治愈或幫助患者預(yù)防慢性病的發(fā)生。其計(jì)劃通過細(xì)胞療法，實(shí)現(xiàn)治愈1型糖尿病的終 極目標(biāo)。諾和諾德與全球領(lǐng)先的研究型大學(xué)合作，已經(jīng)能夠?qū)⒏杉?xì)胞轉(zhuǎn)化為葡萄糖敏感的、分泌胰島素的β細(xì)胞。結(jié)果顯示，由人體干細(xì)胞分化出的β細(xì)胞移植到小鼠體內(nèi)后，小鼠的血糖恢復(fù)正常。

       此外，今年4月份，諾和諾德與加拿大Aspect公司合作，獲得其“生物打印”技術(shù)。根據(jù)協(xié)議，諾和諾德將支付7500萬美元給Aspect公司用于預(yù)付款和研究資金；Aspect公司還可以獲得每個(gè)產(chǎn)品高達(dá)6.5億美元的開發(fā)、監(jiān)管、商業(yè)和銷售里程碑等，這可能為其帶來26億美元收入。

       同時(shí)，諾和諾德可使用Aspect的“生物打印”技術(shù)開發(fā)多達(dá)四種針對(duì)糖尿病、肥胖癥的治療方法。所謂“生物打印”，即以活的細(xì)胞（或干細(xì)胞）為基本構(gòu)建單元，輔助以生物材料，在仿生原理和發(fā)育生物學(xué)原理的指導(dǎo)下，按照預(yù)先設(shè)計(jì)好的計(jì)算機(jī)模型，讓細(xì)胞在三維環(huán)境中增殖和分化，形成具有生理功能的人工組織和器官，以替換、修復(fù)或補(bǔ)充體內(nèi)的生物功能。

       心血管疾病

       IL-6單抗Ziltivekimab

       除了糖尿病和肥胖癥領(lǐng)域外，諾和諾德厚積薄發(fā)，還進(jìn)軍了其他慢病領(lǐng)域。其中心血管疾?。–VD）是全球發(fā)病率和死亡率的頭號(hào)原因，造成了全世界三分之一的死亡。動(dòng)脈粥樣硬化是CVD的主要病因，其特征是脂肪、膽固醇和其他物質(zhì)以斑塊的形式在動(dòng)脈血管壁上積聚，導(dǎo)致血管狹窄和血流減少。

       諾和諾德的Ziltivekimab是一種全人源化白細(xì)胞介素-6（IL-6）單克隆抗體，旨在通過抑制在動(dòng)脈粥樣硬化中起重要作用的促炎性細(xì)胞因子IL-6來降低全身炎癥，從而降低CVD的風(fēng)險(xiǎn)。

       在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、含安慰劑對(duì)照的II期RESCUE臨床試驗(yàn)中，Ziltivekimab達(dá)到了試驗(yàn)的主要終點(diǎn)，接受治療12周后，與安慰劑相比，Ziltivekimab顯著降低了中位高敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP，慢性炎癥標(biāo)志物）水平：接受7.5mg、15mg和30mg Ziltivekimab的患者分別降低了77%、88%和92%，安慰劑組為4%。另外，試驗(yàn)也觀察到其他4種炎癥生物標(biāo)志物水平出現(xiàn)劑量依賴性的減少。安全性方面，試驗(yàn)組與對(duì)照組出現(xiàn)的不良事件相似。Ziltivekimab耐受性普遍良好，沒有發(fā)現(xiàn)意外的副作用。

來源：參考來源3

       目前Ziltivekimab正在開展治療動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的全球III期臨床試驗(yàn)，它有望成為心血管領(lǐng)域抗炎通路上的重要治療選擇。

       罕見內(nèi)分泌疾病

       生 長 激素Somapacitan

       除了慢病領(lǐng)域外，今年5月份，諾和諾德宣布?xì)W洲藥品管理局（EMA）人用藥品委員會(huì)（CHMP）對(duì)長效生 長 激素Sogroya（Somapacitan）的上市許可給予推薦，用于治療3歲及以上兒童生 長 激素缺乏癥（GHD）患者。

       GHD是一種嚴(yán)重罕見病，由腦下垂體不能產(chǎn)生足夠的生 長 激素引起，大約會(huì)影響1/3500至1/10000的兒童?；加蠫HD的兒童不僅身材矮小，而且還經(jīng)歷代謝異常。

       Somapacitan是一種人生 長 激素（hGH）的長效類似物，由天然的hGH經(jīng)過修飾以增強(qiáng)其與血漿白蛋白的結(jié)合，使其適合每周1次給藥。

       此次推薦是基于一項(xiàng)III期REAL4研究，這是一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽III期研究。結(jié)果顯示，接受每周一次Somapacitan治療的患者年化生長高度為11.2cm/年，與接受每日一次Norditropin（重組人生 長 激素）治療的患者年化生長高度為11.7cm/年相比沒有顯著差異，達(dá)到了非劣效的主要終點(diǎn)。此外，Somapacitan耐受性良好，具有與Norditropin相似的安全性和耐受性。

       深入布局RNAi技術(shù)

       解決NASH等無藥可用難題

       RNAi（RNA干擾）是一種生物過程，某些RNA分子會(huì)通過降解致病基因的mRNA來抑制這些基因的表達(dá)。RNAi不是通過靶向和結(jié)合蛋白質(zhì)來抑制其活性，而是通過靶向并沉默指導(dǎo)蛋白質(zhì)構(gòu)建的mRNA，更早一步發(fā)揮作用。因此RNAi的這一作用使其具有攻擊任何靶標(biāo)的能力，包括常規(guī)抗體和小分子藥物不能觸及的致病基因。

       2021年，諾和諾德通過每股38.25美元的價(jià)格現(xiàn)金收購Dicerna公司的所有已發(fā)行普通股，進(jìn)而擁有Dicerna公司專有的GalXC RNAi技術(shù)平臺(tái)，來開發(fā)用于治療肝 臟相關(guān)代謝疾病的RNAi療法，有望為慢性肝病，NASH，2型糖尿病，肥胖癥和罕見病提供多種臨床候選藥物。

       另一個(gè)值得期待的新技術(shù)是基因編輯療法。諾和諾德分別與2seventy bio和Life Edit Therapeutics展開合作，開發(fā)有望治愈血友病A的療法以及針對(duì)一系列靶點(diǎn)開發(fā)的相關(guān)基因編輯療法。

       走過百年探索之路，新征程下的諾和諾德，創(chuàng)新熱忱依舊。在下一個(gè)百年篇章開啟之際，諾和諾德錨定創(chuàng)新，將科學(xué)構(gòu)想轉(zhuǎn)化為挽救生命的藥物和療法，將治愈和預(yù)防慢性疾病作為終 極目標(biāo)，下一個(gè)百年藍(lán)圖正在徐徐展開。

       參考來源

       https://www.novonordisk.com/investors/financial-results.html.

       Novo Nordisk taps into Canadian biotech’s cell therapies for diabetes and obesity in deal worth up to $2.6B.

       IL-6 inhibition with ziltivekimab in patients at high atherosclerotic risk (RESCUE): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. The Lancet. Published. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(21)00520-1.

       Novo Nordisk A/S: Sogroya? data show potential as once-weekly treatment in children living with growth hormone deficiency. Retrieved Jun 13, 2022, from https://www.novonordisk-us.com/media/news-archive/news-details.html?id=119935.

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