7月13日，CDE官網(wǎng)顯示，瓴路藥業(yè)/ADC Therapeutics在研的靶向CD19抗體偶聯(lián)藥物（ADC）注射用泰朗妥昔單抗（Loncastuximab tesirine）上市申請(qǐng)獲得受理，適應(yīng)癥單藥治療復(fù)發(fā)/難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（R/R DLBCL）。泰朗妥昔單抗是國內(nèi)首 個(gè)申報(bào)上市的靶向CD19的ADC藥物，同時(shí)也是首 款獲得美國FDA批準(zhǔn)的靶向CD19的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），瓴路藥業(yè)與ADC Therapeutics成立的合資公司瓴路愛迪思擁有該藥在大中華區(qū)和新加坡的權(quán)益。
來源：CDE官網(wǎng)
泰朗妥昔單抗由ADC Therapeutics研發(fā)，是一款針對(duì)CD19靶點(diǎn)將抗 CD19 單克隆抗體與小分子藥物SG3199(吡 咯并苯二氮雜?二聚體（PBD）細(xì)胞毒素)偶聯(lián)在一起的抗體偶聯(lián)藥物。PBD 進(jìn)入細(xì)胞后通過與CD19結(jié)合，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)釋放出的SG3199與DNA結(jié)合，使得DNA雙鏈產(chǎn)生交聯(lián)，阻斷DNA鏈的分離，破壞DNA的復(fù)制，以致腫瘤細(xì)胞死亡，這項(xiàng)技術(shù)源于Spirogen Limited的PBD抗體藥物偶聯(lián)技術(shù)。在臨床試驗(yàn)中，Lonca在廣泛的r/r DLBCL、套細(xì)胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤患者中顯示出顯著的單藥臨床活性。
朗妥昔單抗作用機(jī)制
圖片來源：ADC Therapeutics官網(wǎng)
2021年4月23日，loncastuximab tesirine獲得了FDA的加速批準(zhǔn)，用于治療至少接受過2線及以上系統(tǒng)治療的復(fù)發(fā)或難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（r/r DLBCL）成年患者，包括非特定類型的DLBCL、低分化淋巴瘤轉(zhuǎn)化的DLBCL和高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤。Lonca也成為全球首 個(gè)、也是迄今唯一一款獲批上市的CD19-ADC藥物。FDA批準(zhǔn)Lonca上市的依據(jù)為單臂2期臨床試驗(yàn)LOTIS-2的臨床數(shù)據(jù)，該臨床試驗(yàn)用于治療先前接受過兩次或更多次全身性治療的145名成年r/ rDLBCL患者。試驗(yàn)結(jié)果顯示，Lonca單藥治療總緩解率（ORR）為48.3％（70/145位患者），其中完全緩解（CR）率為24.1％（35/145位患者）和部分緩解（PR）率為24.1 ％（35/145患者）。患者的中位反應(yīng)時(shí)間為10.3個(gè)月，其中70位反應(yīng)者的中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（mDoR）為1.3個(gè)月（包括接受審查的患者）。不良事件方面，由于不涉及T細(xì)胞激活，無細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS）和神經(jīng)毒 性（NT），主要毒 性為血液毒 性。2022年12月，Lonca又獲得歐洲藥品管理局（EMA）的附條件批準(zhǔn)。
目前正在進(jìn)行幾項(xiàng)LOTIS系列試驗(yàn)，評(píng)估針對(duì)DLBCL和B-NHL的療效和安全性以及聯(lián)合用藥相關(guān)情況。
2022年7月11日，在LOTIS-5驗(yàn)證性第三階段全球臨床試驗(yàn)中，首例患者在中國接受了朗妥昔單抗聯(lián)合利妥昔單抗的治療，該試驗(yàn)是全球首 個(gè)評(píng)估Lonca+R聯(lián)合方案（同時(shí)靶向CD19和CD20）治療2L+R/RDLBCL患者的多中心隨機(jī)對(duì)照III期臨床試驗(yàn)。前期臨床前實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示Lonca聯(lián)合利妥昔單抗通過同時(shí)靶向CD19和CD20能夠高效殺傷DLBCL細(xì)胞，顯示了協(xié)同效應(yīng)。
截止目前，已有7款A(yù)DC藥物在全球范圍內(nèi)獲批用于治療血液惡性腫瘤。其中，中國獲批3款，分別是武田的維布妥昔單抗（brentuximab vedotin）、輝瑞的奧加伊妥珠單抗（inotuzumab ozogamicin）和羅氏的維博妥珠單抗（polatuzumab vedotin）。而在DLBCL領(lǐng)域僅有兩款A(yù)DC藥物獲批治療R/R DLBCL，分別是Loncastuximab tesirine（Lonca）和Polatuzumab vedotin（Pola）。羅氏的靶向CD79b ADC維博妥珠單抗（polatuzumab vedotin）已于今年1月在中國獲批上市，批準(zhǔn)了兩項(xiàng)適應(yīng)癥，分別為：聯(lián)合利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星和潑尼松，適用于治療既往未經(jīng)治療的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者；聯(lián)合苯達(dá)莫司汀和利妥昔單抗，用于不適合接受造血干細(xì)胞移植的復(fù)發(fā)或難治性DLBCL（R/R DLBCL）成人患者。
目前血液腫瘤領(lǐng)域已獲批上市的ADC藥物列表
圖片來源：血液腫瘤資訊
目前Lonca聯(lián)合Pola（同時(shí)靶向CD19和CD79b）治療淋巴瘤的早期探索也在進(jìn)行中，前期臨床前研究結(jié)果顯示Lonca聯(lián)合Polatuzumab vedotin能夠協(xié)同殺傷淋巴瘤細(xì)胞，而且小鼠體內(nèi)試驗(yàn)顯示兩者聯(lián)合方案可耐受。基于前期試驗(yàn)基礎(chǔ)，研究者啟動(dòng)了LOTIS-7研究（NCT04970901），這是一項(xiàng)Ib期的開發(fā)標(biāo)簽、多中心、多臂臨床研究，目前開放了Arm1，也就是Lonca+Pola治療3線及以上的復(fù)發(fā)難治B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的隊(duì)列入組，研究分為2個(gè)階段，第一個(gè)階段為劑量遞增：Pola為1.8mg/kg，Lonca進(jìn)行劑量爬坡（90 μg/kg-150 μg/kg），每三周為一個(gè)療程，至多治療一年，確定RP2D后進(jìn)入第二個(gè)階段-劑量擴(kuò)展階段。目前LOTIS-7正在積極入組中，2022年6月完成了第一例患者用藥，期待后續(xù)進(jìn)一步的臨床研究數(shù)據(jù)在國際大會(huì)上的報(bào)道。
參考來源
1.CDE官網(wǎng)
2.ADC Therapeutics官網(wǎng)
3.businesswire丨ADC Therapeutics Submits Biologics License Application to the U.S. Food and Drug Administration for Loncastuximab Tesirine for Treatment of Relapsed or Refractory Diffuse Large B-cell Lymphoma；Sep 21, 2020
4.Biospace丨ADC Therapeutics Reports Second Quarter 2020 Financial Results and Provides Recent Business Highlights；Aug 18, 2020
5.Lee A. Loncastuximab tesirine: first approval. Drugs 2021;81(10):1229–33.
6.Deeks ED. Polatuzumab vedotin: first global approval. Drugs 2019;79(13):1467–75.
7.Sachini N, Jabeen A, van Berkel PH, Zammarchi F. Combination of Loncastuximab Tesirine and Polatuzumab Vedotin Shows Increased Anti-Tumor Activity in Pre-Clinical Models of Non-Hodgkin Lymphoma. Blood 2021;138:2273.
8.Hess BT, Collins GP, Solh M, et al. A Phase 1b Open-Label Study of Loncastuximab Tesirine in Combination with Other Anticancer Agents in Patients with Relapsed or Refractory (R/R) B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma (LOTIS-7). Blood 2022;140(Supplement 1):12079–80.
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