7月12日，Ardelyx/復(fù)星醫(yī)藥遞交的「鹽酸替納帕諾片」進(jìn)口申請獲CDE受理，據(jù)悉申報(bào)的適應(yīng)癥為：正在接受血液透析治療的慢性腎 臟病（CKD）成人患者的高磷血癥。

       替納帕諾（Tenapanor）是一款口服腸道鈉/氫交換體3（NHE3）抑制劑，通過抑制腸道上皮細(xì)胞頂端表面的NHE3，減少小腸和結(jié)腸對鈉的吸收，導(dǎo)致進(jìn)入腸腔的水分分泌增加，從而加快腸道蠕動并使糞便更加柔軟疏松，使便秘型腸易激綜合征(IBS-C)患者排便增加、腹痛減輕。2019年9月，該藥被FDA批準(zhǔn)用于治療便秘型腸易激綜合征(IBS-C)，商品名為Ibsrela。

       NHE3是一種表達(dá)在小腸和結(jié)腸腸道上皮細(xì)胞頂端表面的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，通過交換質(zhì)子（H+）吸收鈉（Na+），主要負(fù)責(zé)膳食鈉的吸收。Tenapanor通過抑制NHE3可以減少胃腸道從食物中攝取的鈉離子量，從而增加胃腸道細(xì)胞中質(zhì)子的濃度。而增加的質(zhì)子（H+）選擇性地收緊細(xì)胞之間的連接，導(dǎo)致上皮細(xì)胞連接的構(gòu)象變化，降低了特定于磷酸鹽的透過性，導(dǎo)致通過細(xì)胞旁途徑（paracellular pathway，膳食磷酸鹽吸收的主要途徑）的磷酸鹽吸收減少，從而降低血清磷水平。

       多項(xiàng)在美國和日本開展的2、3期臨床研究表明：Tenapanor可顯著降低血液透析患者升高的血磷水平。遺憾的是，目前Tenapanor還未被FDA批準(zhǔn)用于治療接受透析的對磷酸鹽結(jié)合劑治療反應(yīng)不足或不耐受的成年慢性腎?。–KD）患者的高磷血癥。

       2021年6月，F(xiàn)DA發(fā)出完整回復(fù)函（CRL），表示Tenapanor可有效降低患者的血清磷水平，但降幅小且臨床意義不明確，要求Ardelyx進(jìn)行額外的臨床試驗(yàn)以證明Tenapanor對降低血清磷水平或CKD導(dǎo)致的高磷血癥有效。

       不過，Ardelyx沒有接受FDA關(guān)于開展額外臨床試驗(yàn)的要求，并提出了上訴。2022年11月，F(xiàn)DA心血管和腎 臟藥物咨詢委員會（CRDAC）以9比4的投票結(jié)果，支持批準(zhǔn)Tenapanor作為單藥協(xié)助進(jìn)行透析治療的成人慢性腎病（CKD）患者控制血磷含量。

       雖然投票結(jié)果是好的，但FDA依然認(rèn)為Tenapanor療效較弱，其平均降幅為0.7mg/dL，而已上市藥物的降幅為1.5-2.2mg/dL。而且，Tenapanor會導(dǎo)致長時(shí)間嚴(yán)重腹瀉（中重度腹瀉平均持續(xù)43天）。盡管如此，F(xiàn)DA還是在一個(gè)月后通過了Ardelyx的上訴，隨后FDA與Ardelyx召開會議討論了重新提交Tenapanor的NDA的途徑。2023年4月，Ardelyx宣布已重新向FDA提交Tenapanor治療高磷血癥的NDA。

       Tenapanor由Ardelyx研發(fā)。2012年10月,Ardelyx與阿斯利康簽署協(xié)議,授予阿斯利康在全球開發(fā)Tenapanor，但2015年6月該協(xié)議終止，Ardelyx收回Tenapanor的所有權(quán)。2017年12月,復(fù)星醫(yī)藥與Ardelyx簽訂協(xié)議,獲得Tenapanor在中國大陸、中國香港及中國澳門特別行政區(qū)域內(nèi)的獨(dú)家臨床開發(fā)和商業(yè)化等許可。

       2023年6月，復(fù)星醫(yī)藥在第68屆日本透析醫(yī)學(xué)會年上口頭匯報(bào)了Tenapanor中國3期臨床研究TEN C-03-002的結(jié)果。而且，TEN C-03-002研究結(jié)果還入選2023年血液凈化論壇壁報(bào)交流。

       TEN C-03-002是一項(xiàng)在中國開展的評估Tenapanor治療ESRD血液透析患者高磷血癥有效性和安全性的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心3期臨床研究。

       結(jié)果顯示：Tenapanor組對比安慰劑組的血磷水平較基線變化的最小二乘均值差異為-1.17mg/dL（95% CI: -1.694, -0.654, p<0.001），兩組分別有44.59%和10.14%的患者達(dá)到了血磷水平<5.5mg/dL的目標(biāo)。在年齡（<45 歲、≥45~＜65 歲、≥65 歲）、性別和基線血磷水平（<7.5mg/dL或≥7.5mg/dL）的亞組分析中，Tenapanor組較基線血磷水平的降低都優(yōu)于安慰劑組。

       安全性方面，接受Tenapanor和安慰劑治療的患者中分別有51.9%和41.1%報(bào)告了治療期間出現(xiàn)的不良事件（TEAEs），嚴(yán)重程度多為輕中度。

       基于上述研究結(jié)果，復(fù)星醫(yī)藥在國內(nèi)遞交了Tenapanor用于控制正在接受血液透析治療的慢性腎 臟病(CKD)成人患者高磷血癥的上市申請。

       關(guān)于高磷血癥及其治療進(jìn)展

       高磷血癥是慢性腎 臟病(CKD)透析患者常見且不容忽視的并發(fā)癥之一，會導(dǎo)致機(jī)體并發(fā)心血管鈣化、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、腎性骨病等一系列疾病。此外，血磷升高與CKD快速進(jìn)展、抵抗性高血壓、全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增高密切相關(guān)。研究顯示，中國血液透析和腹膜透析患者高磷血癥的患病率分別為57.4%和47.4%。

       目前降磷藥物主要分兩類，即磷結(jié)合劑和磷吸收抑制劑。磷結(jié)合劑通過在腸道結(jié)合食物中的磷，經(jīng)糞便排出體外，從而減少人體對磷的吸收，起到降低血磷的作用。

       磷結(jié)合劑可分為含鋁磷結(jié)合劑（如氫氧化鋁）、含鈣磷結(jié)合劑（如碳酸鈣、醋酸鈣）、非含鈣磷結(jié)合劑（如司維拉姆、碳酸鑭、考來替蘭）以及含鐵磷結(jié)合劑（如蔗糖氫氧化氧鐵、檸檬酸鐵），其中含鋁磷結(jié)合劑長期使用可誘發(fā)神經(jīng)毒 性、貧血、骨病等，現(xiàn)已淘汰。含鈣磷結(jié)合劑因價(jià)廉、有效受到了廣泛應(yīng)用，但長期服用有導(dǎo)致體內(nèi)鈣濃度升高、增加血管鈣化、抑制PTH的風(fēng)險(xiǎn)。非鋁非鈣磷結(jié)合劑是新一代磷結(jié)合劑，不含鋁和鈣元素，是高磷血癥患者的新選擇。

       非含鈣磷結(jié)合劑中的司維拉姆是一種陽離子聚合物，攜帶多個(gè)氨基，可在小腸內(nèi)質(zhì)子化而帶正電荷，通過離子交換和氫鍵與小腸中的磷酸根結(jié)合，然后從腸道排出。碳酸鑭是一種含金屬鑭的磷結(jié)合劑，在胃腸道，三價(jià)鑭離子與磷酸鹽結(jié)合形成不溶性、不可吸收的磷酸鑭復(fù)合物，最后通過糞便排出，故能有效降低腸道磷酸鹽吸收?？紒硖嫣m是一種陰離子樹脂，可有效促進(jìn)膽汁酸與腸道中磷酸鹽結(jié)合，最后隨著膽汁酸排泄而降低磷酸鹽的吸收。

       含鐵磷結(jié)合劑中的蔗糖氫氧化氧鐵于2013年被FDA批準(zhǔn)用于控制透析患者的血清磷水平。蔗糖氫氧化氧鐵的活性成分多核鐵（Ⅲ）-氫氧化物為不溶性成分，不會被吸收或代謝，其能通過羥基和/或相關(guān)水分子的配體交換與胃腸道中的膳食磷酸鹽結(jié)合，然后通過糞便排出，減少腸道磷吸收而降低血清磷。

       今年2月，泰格醫(yī)藥蔗糖羥基氧化鐵咀嚼片在國內(nèi)獲批上市，用于治療12歲及以上CKD 4-5期（定義為腎小球?yàn)V過率<30 mL/min/1.73 m2）或接受透析的CKD兒科患者的高磷血癥。檸檬酸鐵是一種含鐵磷結(jié)合劑，用于CKD患者不僅可有效控制血清磷水平，還能改善鐵相關(guān)血液參數(shù)（如血清轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、鐵蛋白和血紅蛋白水平）。

       磷吸收抑制劑獲批較少，Tenapanor雖然在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出降低CKD患者血磷水平的能力，但還未獲批。

       除了上述藥物，目前全球還有多款在研治療高磷血癥的新藥，如禮邦醫(yī)藥的AP301、濟(jì)民可信的JMKX003002。其中AP301 是禮邦醫(yī)藥自主研制開發(fā)的一款新型含鐵磷酸鹽結(jié)合劑，在腸道內(nèi)高效結(jié)合食物中攝入的磷酸鹽促進(jìn)磷從腸道排出而減少磷的吸收，從而降低患者血磷，改善慢性腎功能衰竭患者的長期臨床結(jié)局，被開發(fā)用于治療慢性腎功能衰竭患者的高磷血癥。今年3月，禮邦醫(yī)藥的AP301在國內(nèi)獲批3期臨床。

       JMKX003002是最新一代的降磷劑，口服順應(yīng)好，相比競品具有體外持久活性高，有望能夠持久降血磷，改善腎病患者的生存質(zhì)量。2023年4月，該藥在國內(nèi)獲批臨床，用于治療終末期腎病透析患者的高磷血癥。