2023年，是禮來大展拳腳的一年：股價從2月的314美元，到7月的高點(diǎn)465美元，漲了約50%。暴漲的股價，映襯出禮來在研藥物的成就。

       今年4月底，得益于替爾泊肽的SURMOUNT-2研究成功，禮來的市值飆升，達(dá)4200億美元，超越強(qiáng)生一度成為全球市值最高的制藥公司。

       作為GLP-1類藥物領(lǐng)域龍頭，禮來在阿爾茨海默病（AD）的成就也可圈可點(diǎn)：Donanemab的一項(xiàng)TRAILBLAZER-ALZ 2(NCT04437511)的3期臨床研究獲得了陽性結(jié)果，預(yù)計今年完成Donanemab的上市申請。

       經(jīng)歷新冠大流行后，不景氣的資本市場背景下，禮來為何能穩(wěn)步上升、一度成為全球市值最高的藥企？

       4款重磅藥物，

       減肥領(lǐng)域大展拳腳

       提到GLP-1類藥物，不得不提諾和諾德和禮來兩家公司，它們各自擁有不同時期的TOP產(chǎn)品，禮來擁有第一款上市的短效GLP-1RA艾塞那肽（原研公司Amylin），長效藥度拉糖肽、GLP-1R/GIPR雙重激動劑替爾泊肽以及GLP-1R/GCGR/GIPR三重激動劑Retatrutide，在GLP-1類減肥藥領(lǐng)域表現(xiàn)亮眼（表1）。

       表1 禮來布局的主要GLP-1類藥物

       數(shù)據(jù)來源：禮來官網(wǎng)

       度拉糖肽

       該藥自2016年起銷售額占比持續(xù)提升，達(dá)到峰值42.26%后開始緩慢下降，并在2022年銷售額被司美格魯肽超過，但是禮來沒有放棄這一領(lǐng)域，尤其是減重領(lǐng)域，替爾泊肽和Retatrutide都表現(xiàn)極其優(yōu)秀的減重效果。

       替爾泊肽

       禮來首 款獲批的GLP-1R/GIPR雙重激動劑，主要基于天然的GIP進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾得到的一個39氨基酸長的多肽分子，修飾包括：在20位的賴氨酸上增加了一個20碳的脂肪酸，在2和13位上的精氨酸都被替換成了-Aib，阻礙DPP-4降解以及能更好的和白蛋白結(jié)合延長半衰期，其半衰期大致為5天，每周一次給藥。

       替爾泊肽曾在一項(xiàng)與司美格魯肽頭對頭試驗(yàn)中表現(xiàn)出了比司美格魯肽更為優(yōu)秀的降糖減重能力[1]。

       4月27日，禮來公布了替爾泊肽的3期臨床研究SURMOUNT-2的最新結(jié)果：治療72周后，安慰劑組、10mg劑量組和15mg劑量組受試者分別減重3.3%（7磅，約3.18公斤）、13.4%（29.8磅，約13.5公斤）、15.7%（34.4磅，約15.6公斤）[2]。基于此，禮來已在向FDA滾動提交替爾泊肽用于治療肥胖或超重并伴有體重相關(guān)合并癥的成人患者。

       基于替爾泊肽優(yōu)秀的降糖減重效果，分析師對其寄予厚望，預(yù)計2023年它的銷售額達(dá)到30億美元，到2030年，銷售額可能達(dá)到264億美元。并且禮來也因替爾泊肽SURMOUNT-2研究成功而市值飆升，達(dá)4200億美元，超越強(qiáng)生成為全球市值最高的制藥公司。

       Retatrutide（LY3437943）

       是禮來研發(fā)的首 個進(jìn)入臨床3期由GIP肽骨架改造而成的單肽，含39個氨基酸，可在GCGR、GIPR和GLP-1R實(shí)現(xiàn)三重激動劑活性[3]。

       今年5月31日，禮來登記了一項(xiàng)減肥新3期臨床試驗(yàn)（TRIUMPH-3），探索Retatrutide用于伴有心血管疾病的肥胖患者的潛力，該3期臨床將入組1800例患者，進(jìn)行為期113周的研究，預(yù)計2026年初完成。

       6月份，禮來公布了Retatrutide針對肥胖治療的最新2期研究數(shù)據(jù)并同時發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上。Retatrutide組在24周時體重變化在1mg組中為-7.2%，在4 mg組中為-12.9%，在8 mg組中為-17.3%，在12 mg組中為-17.5%，而安慰劑組為-1.6%。在48周時，Retatrutide組的體重變化在1mg組中為-8.7%，在4mg組中為-17.1%，在8 mg組中為-22.8%，在12 mg組中為-24.2%，而安慰劑組為-2.1%（圖2）[3]。

       圖1 給藥48周后體重變化

       圖片來源：參考文獻(xiàn)3

       Orforglipron（LY3502970）

       不管是替爾泊肽還是Retatrutide，都是皮下注射給藥形式，相對于皮下注射，口服給藥更能被患者接收，所以禮來也在開發(fā)口服GLP-1R小分子激動劑Orforglipron（LY3502970），該產(chǎn)品是禮來于2018年9月從中外制藥以5000萬美元首付款獲得的全球開發(fā)權(quán)和商業(yè)化權(quán)，已于今年3月在中國申報臨床。

       4月27日禮來啟動Orforglipron治療II型糖尿病、肥胖的III期ACHIEVE-4試驗(yàn)，這是口服小分子GLP-1受體激動劑在全球范圍內(nèi)的第一項(xiàng)注冊性臨床。

       今年ADA會議上禮來公布了Orforglipron在糖尿病和減重兩項(xiàng)2期臨床的數(shù)據(jù)，同時這兩項(xiàng)2期臨床數(shù)據(jù)同步發(fā)表在柳葉刀和新英格蘭期刊上。

       柳葉刀上報道了Orforglipron在12mg、24mg、36mg和45mg劑量組治療26周分別減重6.6%（6.5 kg）、9.6%（9.7 kg）、9.6%（9.5 kg）和10.0%（10.1 kg），安慰劑減重2.2%（2.2 kg），度拉糖肽3mg減重3.7%（3.7kg），口服小分子Orforglipron減重效果明顯超過注射的度拉糖肽）[4]。

       新英格蘭期刊上報道Orforglipron在12mg、24mg、36mg和45mg劑量組治療36周分別減重9.4%（9.8 kg）、12.5%（13.6 kg）、13.5%（14.2 kg）和14.7%（15.4 kg），安慰劑減重2.3%（2.4 kg）[5]。

       6月28日，Orforglipron的臨床試驗(yàn)申請獲CDE默示許可，用于減重。

       Donanemab終見曙光，

       AD領(lǐng)域越挫越勇

       阿爾茨海默?。ˋD）是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)退行性疾病，對大腦造成損害，占所有癡呆癥病例的60-70%。

       在AD領(lǐng)域，多家藥企經(jīng)過無數(shù)次努力都無功而返，但禮來不一樣。此前，禮來先后終止了γ-分泌酶semagacestat、口服β分泌酶裂解酶（BACE）抑制劑lanabecestat和Aβ單抗solanezumab的開發(fā)。即使如此，禮來也沒有放棄，目前還有兩款處于3期臨床的阿爾茨海默病單抗藥物Donanemab和Remternetug。

       5月初，禮來宣布Donanemab的一項(xiàng)TRAILBLAZER-ALZ 2（NCT04437511）的3期臨床研究獲得了陽性結(jié)果：1.近47%的Donanemab受試者在用藥1年后沒有出現(xiàn)臨床進(jìn)展（安慰劑組為29%）；2.對比安慰劑，Donanemab治療后減緩了患者臨床下降以及日常生活能力下降分別達(dá)35%和40%?？傮w來說，Donanemab的3期試驗(yàn)達(dá)到了主要終點(diǎn)和所有評估認(rèn)知和功能下降的次要終點(diǎn)，顯著減緩了早期阿爾茨海默病患者認(rèn)知和功能的下降。

       但是近期lecanemab獲得FDA完全批準(zhǔn)給donanemab很大壓力，Lecanemab是由衛(wèi)材/渤健聯(lián)合開發(fā)的人源化的與Aβ可溶性原纖維高親和力結(jié)合的IgG1單克隆抗體，今年1月6日，F(xiàn)DA通過加速批準(zhǔn)途徑批準(zhǔn)了Leqembi用于治療AD。7月6日，F(xiàn)DA完全批準(zhǔn)lecanemab用于治療AD，使得lecanemab成為了20年來首 款獲得FDA完全批準(zhǔn)的AD新療法。

       Donanemab相對于Lecanemab的優(yōu)勢是注射間隔更長，每四周注射一次，Lecanemab是兩周一次注射，患者負(fù)擔(dān)更大。Lecanemab的完全獲批搶先先機(jī)，但是商業(yè)化道路能否順利尚未可治，Donanemab需要取得更好的效果和安全性才有更大的市場競爭力。

       拿下DICE Therapeutics，

       免疫領(lǐng)域如虎添翼

       6月，禮來以總計約24億美元，每股48美元現(xiàn)金溢價40%收購DICE Therapeutics所有流通股，預(yù)計在2023第三季度完成這項(xiàng)收購。

       DICE Therapeutics是一家針對慢性自身免疫性疾病和炎癥性疾病開發(fā)一系列高效口服小分子藥物公司，它擁有獨(dú)特的DELSCAPE平臺，旨在釋放口服藥物的潛力，其關(guān)鍵項(xiàng)目為白細(xì)胞介素17（interleukin 17，IL17）小分子拮抗劑產(chǎn)品組合。

       自身免疫疾病是以局部或全身性異常炎癥免疫反應(yīng)為特征的炎癥免疫性疾病，患者人群和規(guī)模都在增加，市場突破千億美元，成為僅次于腫瘤的第二大市場。

       IL17成為自免領(lǐng)域競爭最激烈的靶點(diǎn)之一，目前全球范圍內(nèi)共上市5款靶向IL-17/IL-17R藥物，其中3款在國內(nèi)上市，但是它們都是皮下注射給藥，相對于皮下注射給藥，口服給藥方式更能被患者所接受，DICE Therapeutics擁有口服IL17小分子拮抗劑DC-806和DC-853。

       DC-806是DICE Therapeutics基于DELSCAPE技術(shù)平臺研發(fā)的一款可口服的IL-17小分子拮抗劑，通過對IL-17A的變構(gòu)結(jié)合來阻斷IL-17A與其受體的結(jié)合，發(fā)揮小分子與抗體藥相似效應(yīng)，目前處于臨床2期階段，探索銀屑病等IL-17介導(dǎo)的相關(guān)疾病，預(yù)計2024年獲得2b期臨床數(shù)據(jù)（圖3）[6]。

       圖2 DC-806作用模式

       圖片來源：參考圖片6

       小     結(jié)

       作為一家世界 級大藥企，禮來主要業(yè)務(wù)聚焦在糖尿病、免疫、神經(jīng)等疾病領(lǐng)域。但從今年來看，減重領(lǐng)域也會成為其重點(diǎn)發(fā)展方向，期待下半年禮來的表現(xiàn)。

       References

       1.Juan P.Frias et.al,Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes,N Engl J Med 2021;385:503-15.

       2.Ania M.Jastreboff et.al,Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity,N Engl J Med 2022;387:205-16.

       3.Ania M.Jastreboff,et.al,Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity—A Phase 2 Trial,N Engl J Med.2023 Jun 26.

       4.Juan P Frias,Stanley Hsia,Sarah Eyde,Rong Liu,Xiaosu Ma,Manige Konig,Christof Kazda,Kieren J Mather,Axel Haupt,Edward Pratt,Deborah Robins,Efficacy and safety of oral orforglipron in patients with type 2 diabetes:a multicentre,randomised,dose-response,phase 2 study,the lancet June 24,2023

       5.Sean Wharton et.al,Daily Oral GLP-1 Receptor Agonist Orforglipron for Adults with Obesity,N Engl J Med.2023 Jun 23.

       6.DC-806,an oral IL-17A inhibitor:Proof-of-concept in adults with mild-to-moderate psoriasis