生物仿制藥的非專有名（nonproprietary name）中，除了標(biāo)識(shí)活性成分的非專有名之后，還存在著四個(gè)看上去毫無瓜葛的后綴字母。例如超級(jí)重磅炸 彈修美樂（Humira®）的第一款上市生物仿制藥Amjevita®，他的非專有名就是Adalimumab-atto。前面是Adalimumab阿達(dá)木單抗，那么atto的后綴又是什么作用呢？

       圖片來源：Amjevitapro.com

       簡(jiǎn)短來說，atto這個(gè)后綴區(qū)分了生物仿制藥產(chǎn)品（即AmjevitaTM）和參考生物制劑（亦稱參考產(chǎn)品，原研生物產(chǎn)品等，即Humira®）。Atto后綴提醒醫(yī)師和使用者，此阿達(dá)木單抗非彼阿達(dá)木單抗，盡管從分子角度看是一樣的，但是兩款產(chǎn)品并不相同，不能像小分子原研藥和仿制藥之間那樣劃等號(hào)。

       生物仿制藥的命名規(guī)則，在過去的幾年間發(fā)生了一些演變。在了解生物仿制藥命名之前，有一個(gè)原則需要搞清楚，即生物仿制藥不一定可以與參考產(chǎn)品（品牌生物制劑）互換。盡管兩者之間不具備臨床意義上的差異，但與小分子仿制藥與原研藥之間的關(guān)系不同，生物仿制藥與品牌生物產(chǎn)品之間的關(guān)系并不一定是“可互換”（interchangeable）的。獲取“可互換性”（interchangeability）的生物仿制藥，只是這個(gè)團(tuán)體中間的一小部分。

       生物仿制藥因?yàn)樵醋曰罴?xì)胞，因此盡管在分子結(jié)構(gòu)上與參考產(chǎn)品相同，并且在臨床效果上沒有差異，但仍然可以存在諸如免疫原性等輔助作用上的差異。與小分子仿制藥不同，生物仿制藥在制造和穩(wěn)定性方面與參考產(chǎn)品存在差異，就連不同的生物仿制藥之間也存在不同?？紤]到這些可能導(dǎo)致藥物存在差異的因素，即便在活性物質(zhì)名稱的選擇上，也需要將它們特別標(biāo)注，避免藥物選擇上的錯(cuò)誤，同時(shí)保證在跟蹤記錄藥物不良反應(yīng)的pharmacovigilance（藥物警戒）中區(qū)分彼此。因此對(duì)于生物仿制藥的命名，F(xiàn)DA規(guī)定了“核心名稱（core name，指活性成分的分子名稱）”加“四位字母后綴”的方式。注意，藥物警戒是FDA強(qiáng)調(diào)的重點(diǎn)。

       FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)生物仿制藥是艾滋病藥物非格司亭（Filgrastim）產(chǎn)品 Zarxio®，該產(chǎn)品于 2015 年 3 月授權(quán)給Sandoz。當(dāng)該產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)時(shí)，它的命名采用了在非專有核心名稱“非格司亭”后面綴上“sndz”這樣的“占位符”，即Filgrastim-sndz。Sndz的詞源非常明顯，對(duì)應(yīng)的就是Sandoz。當(dāng)時(shí)對(duì)于生物仿制藥的命名規(guī)定仍然在探討之中。盡管針對(duì)Zarxio®的后綴名還有其它提議，但“-sndz”與《公共衛(wèi)生服務(wù)法》第 351 節(jié)中的任何內(nèi)容都不沖突， 符合美國(guó) (USAN，United States Adopted Name) 指導(dǎo)原則的法案。其整個(gè)衍生名稱Filgrastim-sndz在本質(zhì)上仍然被認(rèn)為是非專有的。

       圖片來源：Zarxio.com

       但生物仿制藥命名規(guī)則到了2016年就發(fā)生了變化。引發(fā)規(guī)則變化的生物仿制藥是消炎藥Remicade®（infliximab）的生物仿制藥Inflectra，后者是原研生物產(chǎn)品Remicade® 的第一個(gè)生物仿制藥，制藥商為其指定了infliximab-dyyb的名稱，其后綴dyyb看不出有任何指代意義。

       圖片來源：Vinmec

       情況的變化來自于FDA在之前的2015年8月份發(fā)布的《生物制品的非專有命名》（Nonproprietary Naming of Biological Products）指南草案。

       指南詳細(xì)規(guī)定

       該指南指出，生物仿制藥后綴應(yīng)該符合以下條件：

       • 有4個(gè)小寫字母

       • 獨(dú)一無二

       • 沒有實(shí)際意義

       后綴選擇應(yīng)該避免以下情況：

       • 后綴產(chǎn)生了宣傳暗示，例如在安全性或有效性方面做出虛假陳述（這與藥物商品名的原則一致）

       • 包括臨床實(shí)踐中常用的縮寫，這可能導(dǎo)致后綴名被誤解為處方或醫(yī)囑中的東西

       • 包含由 USAN（United States Adopted Name）理事會(huì)指定的任何原料藥名稱或核心名稱

       • 與當(dāng)前上市產(chǎn)品的名稱相似

       • 和其它產(chǎn)品的后綴名稱相似

       FDA與2017年1月將此指南草案最終定稿，并在后綴命名中增加了幾條要求：

       • 后綴應(yīng)該是 4 個(gè)小寫字母，其中至少 3 個(gè)不同

       • 非專有

       • 用連字符與其核心名稱連接

       • 沒有限制其使用的法律障礙

       后綴不應(yīng)：

       • 除了將后綴附加到核心名稱的連字符外，還包括數(shù)字和其他符號(hào)

       • 類似于當(dāng)前銷售產(chǎn)品的名稱

       • 暗示許可證持有人的名稱（例如Filgrastim-sndz中的sndz明顯暗示了Sandoz）

       作者有話說

       這些附加要求的目的是防止后綴造成不必要的混淆，從而導(dǎo)致用藥錯(cuò)誤。這看上去是小事，但后綴與另一種藥物名稱造成的混淆所導(dǎo)致的用藥錯(cuò)誤，無論是給藥途徑還是給藥間隔，抑或更大的錯(cuò)誤，所造成的后果有可能是無法彌補(bǔ)的。這些要求還可以防止像“-sndz”這樣的后綴用于產(chǎn)品命名。同樣，只有2個(gè)不同字母的后綴，例如2016 年 8 月獲批的依那西普（Etanercept）的生物仿制藥Erelzi （etanercept-szzs）的后綴“-szzs”，也將扔入歷史的故紙堆中。

       新指南出臺(tái)后的最初階段，決策者決定將這些規(guī)則也應(yīng)用于已經(jīng)上市的生物仿制藥，即Filgrastim-sndz這樣已經(jīng)正式使用的名稱屬于“私搭亂蓋”，必須進(jìn)行更改。但這個(gè)決定毫無爭(zhēng)議地引發(fā)了爭(zhēng)議。2019年3月，該“追溯”性要求被廢止，已上市的不符合現(xiàn)行規(guī)定的生物仿制藥名稱得以保留。理由是，如同其它的任何更名一樣，藥品的更名可能會(huì)引發(fā)混亂，包括產(chǎn)品錯(cuò)誤陳述和醫(yī)療保健系統(tǒng)的成本增加等，這與命名規(guī)則“正本清源”的目的背道而馳。因此FDA順應(yīng)民意地表示，對(duì)于已經(jīng)產(chǎn)生的上市生物仿制藥的命名“既往不咎”，但指南出臺(tái)之后，所有的生物仿制藥命名都必須遵守這些規(guī)則。不僅如此，F(xiàn)DA還要求Originator Biological Product（原研生物制品）也要遵守這些規(guī)則。例如2021年6月獲批的治療阿爾茨海默病的AduhelmTM (Aducanumab-avwa)、2023年3月批準(zhǔn)的針對(duì)極其罕見的高膽固醇的幼兒患者的EvkeezaTM (Evinacumab-dgnb)、2020年批準(zhǔn)的針對(duì)成人偏頭痛的預(yù)防性治療的VYEPTI®（eptinezumab-jjmr）等，這些原研生物制品的核心名稱（core name）后都附帶了連接符和四位后綴小寫字母。

       圖片來源：FiercePharam, GoodRx, Vyepti.com

       歐洲對(duì)于生物仿制藥的命名采取了不同的策略。歐洲藥品管理局 (EMA) 于 2019 年 10 月發(fā)布了一份文件，概述了生物仿制藥在歐盟的作用和監(jiān)管。在這份文件中，EMA 表示，出于藥物警戒目的，將通過商品名（trade name）和特定批號(hào)（batch number）跟蹤產(chǎn)品。具體來說，“藥物必須通過商品名和批號(hào)來區(qū)分，這對(duì)于市場(chǎng)上存在多種同名（國(guó)際非專利名稱，INN name）藥物的情況下尤為重要。這確保了根據(jù)歐盟對(duì)藥物不良反應(yīng)報(bào)告的要求，如果出現(xiàn)任何產(chǎn)品特定的安全性（或免疫原性）問題，可以正確識(shí)別藥物。”

       例如上文提及的Humira®生物仿制藥AmjevitaTM, 其非專有名為Adalimumab-atto，但這是它在美國(guó)的叫法。AmjevitaTM早在2018年就在歐洲上市的的親哥，不僅沒有atto的后綴，就連商品名也有所不同，叫做Amgevita®。它也反映了FDA和EMA這兩大監(jiān)管機(jī)構(gòu)，對(duì)于生物仿制藥命名的不同規(guī)定。

       圖片來源：Amjevitapro.com，wikimedia commons.

       附表：2021-2023年5月FDA或FDA批準(zhǔn)的生物仿制藥

       參考資料：

       1.Biosimilar Product Information. FDA.gov. 25. 05. 2023. Retrieved on 05.06. 2023.

       2.Globus, N. J. Alphabet Soup: The Story Behind Biosimilar Nonproprietary Name Suffixes. AJMC. 08. 08. 2020.