隨著司美格魯肽的火爆出圈，GLP-1R成為了藥企爭(zhēng)先研發(fā)的“明星靶點(diǎn)”。

       近日，Nature、Cell兩大頂級(jí)期刊雙雙發(fā)表減肥新機(jī)制研究結(jié)果，“GDF15”似乎也成了學(xué)術(shù)圈的心頭愛。

       企業(yè)不多、實(shí)力強(qiáng)勁

       GDF15靶點(diǎn)在研/上市分析

       目前，全球范圍內(nèi)尚未有針對(duì)GDF15靶點(diǎn)的新藥獲批上市，處于臨床階段的藥物數(shù)量也較少。

       經(jīng)藥智咨詢分析統(tǒng)計(jì)，目前全球有10款GDF15靶點(diǎn)藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，其中輝瑞、CatalYm GmbH及阿斯利康的3款已進(jìn)入臨床2期，其適應(yīng)癥均為腫瘤相關(guān)。

       其余7款均處于臨床1期，在這7款中有5款藥物開展的適應(yīng)癥為肥胖，研究機(jī)構(gòu)包括強(qiáng)生、諾和諾德及NGM Biopharmaceuticals Inc等公司。

       表1 GDF15靶點(diǎn)全球在研情況

       數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)，藥智咨詢整理

       GDF15靶點(diǎn)是何方神圣？

       GDF15（Growth differentiation factor 15，生長(zhǎng)分化因子15）是一種內(nèi)分泌激素，是TGF-β超家族成員，主要參與器官生長(zhǎng)、分化、發(fā)育及細(xì)胞修復(fù)。GDF15在肝 臟和腎 臟中高度表達(dá)，并在線粒體毒素和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的所有細(xì)胞類型中被誘導(dǎo)，最初被確定為巨噬細(xì)胞和癌細(xì)胞分泌的可溶性因子，后來(lái)被證明可誘導(dǎo)惡病質(zhì)并保護(hù)小鼠免受肥胖和胰島素抵抗[1]。

       大量研究表明，GDF15水平升高與心血管疾病如心肌肥大、心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、內(nèi)皮功能障礙，以及肥胖癥、糖尿病、癌癥、惡液質(zhì)等有關(guān)[2]。

       2017年相關(guān)研究人員報(bào)道GDF15通過(guò)抑制食欲降低體重。

       2019年加拿大Dr.Gregory Steinberg課題組和英國(guó)Dr.Stephen O’Rahilly課題組分別在Nature Metabolism和Nature上同時(shí)闡述了GDF15調(diào)節(jié)****通過(guò)抑制食欲達(dá)到減肥作用。

       2020年Wang D.等人在Nature Reviews Endocrinology綜述了GDF15的生物學(xué)作用，其可以降低體重、改善胰島素抵抗和非酒精性脂肪肝（NAFLD）[3-5]。

       GDF15的減肥機(jī)制

       2023年6月28日，Nature雜志發(fā)表了一篇關(guān)于GDF15減肥機(jī)制的文章，該論文題目為：“GDF15 promotes weight loss by enhancing energy expenditure in muscle”，論文作者為麥克馬斯特大學(xué)的博士后王冬冬及其研究團(tuán)隊(duì)。

       這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了在節(jié)食過(guò)程中促進(jìn)減肥、保持能量燃燒和避免體重反彈的一個(gè)關(guān)鍵機(jī)制：GDF15在抑制食欲的同時(shí)，通過(guò)增強(qiáng)肌肉能量消耗減輕了適應(yīng)性產(chǎn)熱效應(yīng)（“適應(yīng)性產(chǎn)熱”又稱“代謝適應(yīng)性”，是指隨著體重減輕，身體為了應(yīng)對(duì)能量攝入的減少，其能量消耗會(huì)進(jìn)入“節(jié)能模式”，新陳代謝速度減緩，體重下降速度也隨之減慢），導(dǎo)致了與單純熱量限制相比更大的體重減輕和非酒精性脂肪肝的改善。

       進(jìn)一步的研究證實(shí)了GDF15的持續(xù)減重能力與肌肉有關(guān)。

       通過(guò)刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)，GDF15上調(diào)了肌肉中的鈣釋放。肌肉細(xì)胞通過(guò)徒勞循環(huán)來(lái)消耗鈣，并在這個(gè)過(guò)程中釋放能量（讓鈣恢復(fù)控制這一過(guò)程需要更多的ATP，也即需要燃燒更多的卡路里），進(jìn)而阻止了節(jié)食期間發(fā)生的新陳代謝減慢[1]。

       圖1 連接GDF15與GFRAL和腎上腺素能受體的生物回路的機(jī)制圖，以在熱量限制期間維持肌肉的能量消耗

       圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)

       2023年7月10日，澳大利亞新南威爾士大學(xué)的研究人員在Cell子刊Cell Metabolism上發(fā)表了題為：“GDF15 enhances body weight and adiposity reduction in obese mice by leveraging the leptin pathway”的文章。

       該文章揭示GDF15能通過(guò)瘦素通路增強(qiáng)對(duì)肥胖小鼠的體重和脂肪減少作用，后腦（hindbrain）中的瘦素信號(hào)通路增強(qiáng)了GDF15的代謝作用。GDF15通過(guò)膠質(zhì)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子α樣受體（GFRAL）在后腦極后區(qū)（AP）和孤束核（NTS）中調(diào)節(jié)其厭食作用，GDF15可能與其他在肥胖中升高的食欲調(diào)節(jié)因子相互作用，例如瘦素（leptin）。

       瘦素是一種由脂肪組織分泌的激素，當(dāng)動(dòng)物體的體脂減少或饑餓時(shí)，血清中瘦素的含量會(huì)明顯下降，從而激發(fā)覓食行為，同時(shí)降低自身能量消耗。而當(dāng)體脂增加時(shí)，血清中瘦素含量會(huì)升高，進(jìn)而抑制進(jìn)食并且加速新陳代謝。

       圖2 GDF15與瘦素作用機(jī)制圖

       圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)

       該研究進(jìn)一步證明了GDF15與瘦素之間的這種相互作用是由于兩條通路之間的突觸連接，表達(dá)GFRAL和表達(dá)瘦素受體的神經(jīng)元之間存在廣泛連接，孤束核（NTS）中瘦素受體的敲低可以減少GDF15介導(dǎo)的極后區(qū)（AP）神經(jīng)元的激活[6]。

       國(guó)外頂級(jí)期刊頻頻發(fā)文，似乎是在提示我們：GDF15或?qū)⑹窍乱粋€(gè)“GLP-1R”。

       結(jié)     語(yǔ)

       整體來(lái)看，進(jìn)行GDF15靶點(diǎn)藥物研發(fā)的企業(yè)不多，但競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手實(shí)力強(qiáng)勁，多為制藥巨頭。

       值得一提的是，目前搜集到強(qiáng)生及北京質(zhì)肽生物已有2款“GDF15”+“GLP-1R”雙靶點(diǎn)藥物在進(jìn)行臨床前研究（CIN-209、ZT007注射劑），若后續(xù)GDF15靶點(diǎn)藥物對(duì)于肥胖患者的療效顯著，GDF15+GLP-1R雙靶點(diǎn)藥物或?qū)⑹俏磥?lái)減肥藥的研究方向。

       參考文獻(xiàn)

       [1]Wang D,Townsend LK,DesOrmeaux GJ,et al.GDF15 promotes weight loss by enhancing energy expenditure in muscle.Nature.2023;10.1038/s41586-023-06249-4.

       [2]https://www.163.com/dy/article/GOCVTJ850552DUJF.html.

       [3]Day,E.A.et al.Metformin-induced increases in GDF15 are important for suppressing appetite and promoting weight loss.Nat Metab 1,1202-1208,doi:10.1038/s42255-019-0146-4(2019).

       [4]Coll,A.P.et al.GDF15 mediates the effects of metformin on body weight and energy balance.Nature 578,444-448,doi:10.1038/s41586-019-1911-y(2020).

       [5]Wang,D.et al.GDF15:emerging biology and therapeutic applications for obesity and cardiometabolic disease.Nat Rev Endocrinol 17,592-607,doi:10.1038/s41574-021-00529-7(2021).

       [6]Samuel N.Breit,Rakesh Manandhar,Hong-Ping Zhang,Michelle Lee-Ng,David A.Brown,Vicky Wang-Wei Tsai.GDF15 enhances body weight and adiposity reduction in obese mice by leveraging the leptin pathway.Cell Metabolism.Issue&Volume:2023-07-10.