7月17日，禮來在阿爾茨海默病協(xié)會國際會議（AAIC）上公布了阿爾茨海默病治療藥物——Donanemab的三期臨床試驗結果：Donanemab對處于疾病早期階段的試驗參與者更有益，與安慰劑受試者相比，接受Donanemab治療的受試者認知和功能的下降減緩了60%，臨床癡呆評定量表（CDR-SB）顯示，患者認知能力衰退減緩了46%。

       隨著全球老齡化的加劇，阿爾茨海默?。ˋD）藥物需求巨增，然而AD藥物開發(fā)曲折而漫長，無數(shù)藥企經過多次嘗試仍無功而返，如禮來、羅氏和輝瑞等……

       AD的發(fā)病機制至今仍未破譯，其中β淀粉樣蛋白（amyloid-β，Aβ）的生成、清除失衡和Tau蛋白過度磷酸化導致炎癥反應、神經元死亡等一系列病理過程是目前比較公認的AD發(fā)病機制。

       AD藥物類型多樣，包括疫苗、單抗和小分子抑制劑等。目前還沒有AD疫苗被FDA或NMPA批準上市，但是有很多在臨床開發(fā)階段，包括CAD-106、ABvac40、ACl-24.060和ACI-35.030等。

       AD單抗Aducanumab和Lecanemab都獲得了FDA的加速批準，然而Aducanumab的上市飽受爭議，F(xiàn)DA專家委員會成員憤然辭職以及美國醫(yī)保拒絕支付等因素導致Aducanumab銷售額遠不達預期，上市的前四個月銷售額不足200萬美元。

       Lecanemab于今年1月份獲加速批準上市，不同于Aducanumab，Lecanemab有明確的臨床效果，最終于7月6號獲得了FDA完全批準，成為了20年來首 款獲得FDA完全批準的AD新療法，開啟了其真正的商業(yè)化道路。

       近期禮來公布了其Donanemab3期臨床試驗的完整結果：與安慰劑相比，其認知與功能下降減緩達60%。

       好消息接踵而來，AD患者看到了曙光，除了已上市的AD藥物之外，還有哪些在研的AD藥物呢？這些同行者能否緊追其上，后續(xù)發(fā)力成功上市，造?；颊吣?？

       未全破譯的發(fā)病機制

       阿爾茨海默?。ˋlzheimer ′s disease，AD）是老年期癡呆最常見的一種類型，以進行性發(fā)展的神經系統(tǒng)變性為特征，是導致老年人失能的重要原因。

       據(jù)國際阿爾茨海默病協(xié)會（ADI）發(fā)布的《世界阿爾茨海默病2018年報告》顯示，目前全世界至少有5000萬名癡呆患者，到2050年預計將達到1.52億。據(jù)估計，中國的阿爾茨海默病患病率很高，其次是美國和日本。僅在美國，每年就有大約900，000名新患者被診斷出來。阿爾茨海默病患病率的增加，正在推動全球阿爾茨海默病治療市場的增長。

       AD的發(fā)病機制復雜，至今仍未完全破譯具體機制。AD的發(fā)病機制與β淀粉樣蛋白 ( amyloid-β，Aβ）沉積、tau蛋白神經纖維纏結、神經炎性機制學說、神經血管受損學說、氧化應激等密切相關。目前比較公認的AD發(fā)病機制是Aβ的生成和清除失衡導致神經元變性和癡呆發(fā)生，其可誘導Tau蛋白過度磷酸化、炎癥反應、神經元死亡等一系列病理過程（圖1）[1]。

       圖1. 阿爾茨海默病血管損傷模型

       在阿爾茨海默病早期階段，血腦屏障（BBB）功能障礙導致淀粉樣蛋白β清除錯誤，以及神經毒 性淀粉樣蛋白β低聚物在組織液（ISF）中的積累、微出血和毒 性血液來源分子（即凝血酶和纖維蛋白）的積累，從而影響突觸和神經元功能。

       過度磷酸化的tau（p-tau）在神經元中積累，以響應灌注不足和/或淀粉樣蛋白β水平升高。此時，小膠質細胞開始感知神經元損傷。在腦毛細血管疾病的后期階段，微血管變性導致基底膜蛋白和血管周圍淀粉樣蛋白的沉積增加。

       沉積的蛋白質和淀粉樣蛋白阻礙毛細血管血流，導致外排泵失敗，代謝廢物積聚，pH和電解質組成發(fā)生改變，隨后突觸和神經元功能障礙。神經原纖維纏結 （NFT） 會因缺血性損傷和淀粉樣蛋白β水平升高而積累。小膠質細胞和星形膠質細胞的活化與明顯的炎癥反應有關。

       AD藥物的開發(fā)是漫長而曲折的，無數(shù)的企業(yè)無功而返，它們開發(fā)的藥物因達不到臨床終點而被終止，如諾華、安進和班納的BACE1抑制劑umibecestat（CNP520）、羅氏的crenezumab和gantenerumab、禮來的semagacestat、solanezumab以及l(fā)anabecestat、輝瑞與強生的bapineuzumab以及強生的atabecestat等。

       AD藥物類型多樣，包括小分子藥、疫苗和抗體等，下文主要為大家介紹AD藥物的研發(fā)進展。

       疫苗研發(fā)進展

       AD藥物治療策略之一是預防性疫苗，這類疫苗旨在激發(fā)人體免疫系統(tǒng)對Aβ或Tau的免疫反應，從而幫助清除Aβ或Tau，減少它們的沉積，延緩阿爾茨海默病的進展。

       除了曾在韓國上市的特托莫肽用作AD疫苗之外，目前還沒有AD疫苗被FDA或NMPA批準上市，但是有很多在臨床開發(fā)階段，包括amilomotide（CAD-106）、ALZN-002、ABvac40、ACl-24.060和ACI-35.030等（表1）。

       表1. 部分臨床在研的AD疫苗

       Amilomotide

       Amilomotide（CAD-106）是諾華開發(fā)的一款Aβ疫苗，之前一項2b期雙盲安慰劑對照試驗結果顯示：150 μg劑量組有55.1%受試者產生Aβ免疫球蛋白，450 μg劑量組這一比例為81.1%，獲得積極結果，但是目前沒有新的進展報道[2]。

       ABvac40

       是由Araclon Biotech公司開發(fā)的一款多肽疫苗，它表達Aβ40片段的C端序列，去年的一項2期臨床試驗結果顯示：接種6劑ABvac40導致抗Aβ40特異性抗體水平的顯著升高，安全性方面，ABvac40和安慰劑之間沒有顯著的區(qū)別。

       ACI-24.060

       是AC Immune基于SupraAntigen平臺開發(fā)的一款靶向Aβ的疫苗，今年1月份，該公司宣布ACI-24.060獲得FDA突破性療法資格認定，受此消息影響，當天該公司股價大漲71.72%，近期，AC Immune又獲得了FDA快速通道指定。

       ACI-35.030

       是AC Immune和楊森合作開發(fā)的一款抗磷酸化Tau（pTau）候選疫苗，去年11月30日，AC Immune宣布ACI-35.030已被選中進一步開發(fā)。

       2022年，阿爾茨海默病臨床試驗（CTAD）會議上報道了ACI-35.030的1b/2a期試驗的新臨床數(shù)據(jù)：ACI-35.030治療迅速誘導tau病理蛋白（如pTau及其聚集形式ePHF）的特異性抗體。ACI-35.030誘導的抗體反應持續(xù)存在，并且可以在72周內定期增強。候選疫苗總體耐受性良好。選擇ACI-35.030的決定是在CTAD上提出的比較之后做出的，該比較顯示了其相對于蛋白質結合疫苗JACI-35.054的優(yōu)勢。JACI-35.054是一種替代抗pTau疫苗，也在1b/2期試驗中并行評估[3]。

       抗體和小分子藥物

       近年來，只有衛(wèi)材/Biogen靶向Aβ的兩款AD單抗新藥Aducanumab和Lecanemab獲得了FDA的批準，而國內只有九期一被批準上市并被納入醫(yī)保，但是Aducanumab和九期一都備受爭議，沒有得到大眾的廣泛認可。

       已上市藥物

       飽受爭議的Aducanumab和九期一

       Aducanumab的加速批準引起了強烈的爭議，3名FDA專家委員會成員憤然辭職，美國眾議院、聯(lián)邦監(jiān)察機構也先后對FDA進行問詢或采取審查行動，要求其進一步對Aducanumab的研究數(shù)據(jù)進行解釋。Aducanumab也沒有得到醫(yī)保的支持，基于種種原因，Aducanumab上市后表現(xiàn)并不理想，前4個月銷售額不足200萬美元。

       九期一于2019年被NMPA批準上市，然而自上市以來爭議不斷，銷售額也越來越不理想，雖然進醫(yī)保后價格大幅下降，但因患者看不到療效，以及國際多中心3期臨床研究被提前終止等原因銷售額逐漸下降。

       已上市藥物

       20年來首 款——Lecanemab

       Lecanemab（商品名：Leqembi）是由衛(wèi)材/渤健聯(lián)合開發(fā)的人源化的與Aβ可溶性原纖維高親和力結合的IgG1單克隆抗體，今年1月6日，F(xiàn)DA通過加速批準途徑批準了lecanemab用于治療AD。FDA于7月6日完全批準lecanemab用于治療AD，使得lecanemab成為了20年來首 款獲得FDA完全批準的AD新療法，這一轉變有重大意義，因為這意味著Lecanemab的商業(yè)化進程將正式起步。Lecanemab的完全上市占有時間優(yōu)勢，至于能否完全搶占市場先機，則需要取決于臨床數(shù)據(jù)能否支持其在更多國家獲批上市。

       圖2. Lecanemab作用示意圖，來源：藥渡數(shù)據(jù)

       此次申請是基于驗證性3期Clarity AD研究的積極結果，試驗達到了主要終點和所有關鍵次要終點，且結果具有高度統(tǒng)計學意義。但是也存在安全性問題，接受該藥物治療17.3%的患者出現(xiàn)了腦出血（安慰劑對照組為9%），12.6%的患者出現(xiàn)了腦腫脹（安慰劑對照組為1.7%），這也讓Lecanemab在如今完全獲批上市后，實際商業(yè)擴展能否順利存在一定的不確定性。

       去年12月份，Lecanemab在中國的上市申請獲CDE受理。今年2月28日，衛(wèi)材中國宣布，該藥被NMPA納入優(yōu)先審評和批準程序，預計將縮短審評時間。

       除了已上市的產品，目前進展最快的幾款藥物包括禮來的Donanemab和Remternetug、Annovis Bio的Buntanetap、勃林格殷格翰的Iclepertin、阿斯利康/ Cerveau Technologies 的Flutafuranol (18F)、Xigen SA的Brimapitide和Alzheon的Valitramiprosate（ALZ-801）等（表2）。

       表2. 部分臨床在研的AD抗體和小分子藥物

       在研藥物

       Donanemab

       Donanemab是Lecanemab的一大強勁對手，近期，禮來公布了donanemab在3期臨床試驗TRAILBLAZER-ALZ 2中的完整結果：亞群分析顯示，處于疾病最早階段的受試者獲益更為顯著，與安慰劑相比，其認知與功能下降減緩達60%。

       Donanemab的優(yōu)勢是注射間隔更長，每四周注射一次，Lecanemab是兩周一次注射，患者負擔更大，是顯著劣勢。但另一方面，安全性問題上Donanemab可能會處于劣勢，Donanemab的淀粉樣蛋白相關成像異常（ARIA）的發(fā)生率為1.6%，其中包括兩名因ARIA死亡的參與者和一名在嚴重ARIA事件后死亡的參與者。

       今年第二季度，禮來已完成向FDA遞交上市申請，并預計在今年年底獲得審評結果，在上市時間上，Lecanemab占有很大的優(yōu)勢，今年已經獲得完全批準上市，期待后續(xù)商業(yè)化表現(xiàn)。與此同時，Donanemab于今年6月27日首次在國內獲批臨床。

       在研藥物

       Remternetug

       Remternetug（LY3372993）是由禮來開發(fā)的下一代N3pG淀粉樣蛋白（一種修飾的b樣淀粉蛋白）抗體，靶向名為N3pG的淀粉樣蛋白亞型，可以采用皮下給藥等靈活的給藥方式。今年2月份，禮來啟動了remternetug注射液治療早期阿爾茨海默病患者的3期臨床試驗。

       在研藥物

       Buntanetap

       Buntanetap（ANVS401）是由Annovis公司研發(fā)的一種口服脂質小分子藥物，是一種神經毒 性聚集蛋白的翻譯抑制劑，可每天一次給藥，其獨特的作用機制使其能夠同時抑制多種神經毒 性蛋白。

       圖3. Buntanetap結構式，來源：藥渡數(shù)據(jù)

       今年6月份，數(shù)據(jù)和安全監(jiān)查委員會（DSMB）對Buntanetap的3期試驗進行了積極的安全審查，發(fā)現(xiàn)Buntanetap無藥物相關嚴重不良事件（SAE），單個不良事件發(fā)生率小于2%。

       在研藥物

       JNJ63733657

       是由強生開發(fā)的一款抗Tau單抗藥物，目前處于臨床2期，2021年8月JNJ63733657在國內申報臨床。

       在研藥物

       SHR-1707

       是由恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的抗Aβ單克隆抗體，今年3月份恒瑞宣布用于治療早期AD的Ib期臨床試驗在中國科學技術大學附屬第一醫(yī)院完成了首例患者入組及給藥。

       小  結

       人口老齡化帶來的全球患病人數(shù)的增加，使得人們對阿爾茲海默癥藥物的需求越來越多，然而關于阿爾茲海默癥發(fā)病機制尚不明確。雖然AD藥物類型多樣，包括疫苗、單抗和小分子抑制劑等。但AD藥物開發(fā)曲折而漫長，除了Aducanumab和Lecanemab獲FDA批準上市之外，其它藥物類型還尚無被FDA批準上市的。

       只有Lecanemab于今年7月6號獲FDA完全批準上市，成為20年來首 款獲FDA完全批準的AD藥物，但是它也存在安全性問題，后續(xù)能否成功開啟商業(yè)化道路還需要更多時間考察。不僅如此，Lecanemab還有Donanemab這個強勁的對手。

       AD藥物市場巨大，很多國內外藥企前仆后繼加入布局，包括禮來、羅氏、輝瑞等，國內也有很多企業(yè)從事阿爾茲海默癥藥物開發(fā)，如恒瑞醫(yī)藥、綠谷制藥、通化金馬、康弘藥業(yè)、新華制藥、海正藥業(yè)、步長制藥和石藥集團等。

       參考資料：

       1.Berislav V. Zlokovic, Neurovascular pathways to neurodegeneration in Alzheimer’s disease and other disorders, Nat Rev Neurosci. ; 12(12): 723–738.

       2.Rik Vandenberghe, Marie-Emmanuelle Riviere, et.al, Active Aβ immunotherapy CAD106 in Alzheimer's disease: A phase 2b study, Alzheimers Dement (N Y). 2016" Dec 23;3(1):10-22.

       3.AC Immune’s Alzheimer’s Disease Vaccine-candidate ACI-35.030 Selected for Further Development | AC Immune SA