丹酚酸B（Sal B）是從丹參中提取的水溶性成分，由3分子丹參素和1分子咖啡酸縮合而成的酚酸類化合物。丹酚酸B的化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有9個(gè)酚羥基，可以提供活性氫阻止脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，其結(jié)構(gòu)如下圖所示。研究表明，丹酚酸B在不同的自由基生成系統(tǒng)均表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗氧化、清除自由基的作用，丹酚酸B具有多種藥理活性，可以通過多途徑、多靶點(diǎn)發(fā)揮對(duì)血管的保護(hù)作用，在心血管疾病治療中具有廣泛的應(yīng)用。

       1、抗氧化

       研究表明丹酚酸B能夠清除氧自由基、抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，是已知的具有較強(qiáng)抗氧化作用的天然產(chǎn)物之一。研究發(fā)現(xiàn)丹酚酸B可以改善大鼠組織病理學(xué)損害，防止血清肌酸激酶（CK-MB）、心肌肌鈣蛋白（cTnI）和乳酸脫氫酶（LDH）的滲漏，還能顯著提高大鼠過氧化氫酶（CAT）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）和還原型谷胱甘肽（GSH）活性。在體外實(shí)驗(yàn)中，丹酚酸B能夠降低培養(yǎng)上清液中LDH的活性和心肌細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）和丙二醛（MDA）水平，對(duì)心肌細(xì)胞凋亡起到一定的保護(hù)作用，也有助于提高其抗氧化性能。通過建立大鼠膿毒血癥模型，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定檢測(cè)肌鈣蛋白T、肌酸激酶同工酶、白介素-6（IL-6）水平，比色法檢測(cè)超氧化物歧化酶的活性和MDA的含量，觀察各組心肌組織病理變化，檢測(cè)凋亡相關(guān)蛋白半胱氨酸蛋白-3、B淋巴細(xì)胞瘤-2、Bcl-2相關(guān)X蛋白等表達(dá)水平。發(fā)現(xiàn)丹酚酸B通過影響自噬蛋白，抑制大鼠體內(nèi)氧自由基的釋放，增強(qiáng)抗氧化應(yīng)激的能力。

       2、抗細(xì)胞凋亡

       研究發(fā)現(xiàn)，丹酚酸B 能誘導(dǎo)心血管內(nèi)膜的細(xì)胞凋亡，防止心血管內(nèi)皮的增厚。對(duì)急性心肌梗死（AMI）大鼠給予丹酚酸B治療后發(fā)現(xiàn)丹酚酸B可以抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1（PARP-1）通路，改善大鼠心肌組織線粒體和細(xì)胞核的完整性，抑制心肌細(xì)胞凋亡。通過建立糖尿病（DM）模型發(fā)現(xiàn)丹酚酸B可能通過激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴性酶（SIRT1）表達(dá)，抵抗由高糖培養(yǎng)誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激性損傷，以及心肌細(xì)胞凋亡。

       3、對(duì)心肌梗死的保護(hù)作用

       采用冠狀動(dòng)脈結(jié)扎方法構(gòu)建大鼠心肌梗死( myocardial infarction，MI)模型，考察丹酚酸 B對(duì) MI 的保護(hù)作用。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，丹酚酸B能夠?qū)I發(fā)揮明顯的心臟保護(hù)作用。機(jī)制研究表明，丹酚酸 B 主要通過抑制瘦素和內(nèi)皮素-活性氧簇( endothelin-reactive oxygen species，ET-ROS) 的上調(diào)以及恢復(fù)心肌中心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)鈣ATP酶2a( sarco/endoplasmic reticulum ATPase 2a，SERCA2a) 和受磷蛋白的正常表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮保護(hù)心臟的作用。

       4、抑制心肌細(xì)胞肥大的作用

       在研究丹酚酸B對(duì)血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ) 誘導(dǎo)的新生大鼠心肌細(xì)胞肥大的影響中，結(jié)果表明，丹酚酸B能夠抑制AngⅡ誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞的肥大，同時(shí)發(fā)現(xiàn)心鈉素和腦鈉素mRNA 表達(dá)下降及細(xì)胞表面積減少。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，丹酚酸B能夠抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1［poly( ADP-ribose) polymerase-1，PARP-1］的活性，同時(shí)發(fā)現(xiàn)過表達(dá)PARP-1 能夠減弱丹酚酸B抗心肌細(xì)胞肥大的效應(yīng)，這些研究表明丹酚酸B具有很好的抑制心肌細(xì)胞肥大的作用。

       5、對(duì)缺血/再灌注( MI/R)損傷的保護(hù)作用

       在大鼠心肌缺血再灌注損傷的模型中，丹酚酸B可以降低損傷后血清CPK水平，縮小心梗面積。丹酚酸B還能明顯抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活，調(diào)節(jié)PGI 2和TXA2的水平，降低炎性細(xì)胞因子的釋放。這些結(jié)果從抑制炎癥反應(yīng)的角度證實(shí)丹酚酸B對(duì)缺血再灌注心肌細(xì)胞的保護(hù)作用。在離體心臟和培養(yǎng)心肌細(xì)胞的缺氧復(fù)氧模型中，丹酚酸B也表現(xiàn)出類似的作用。研究顯示，丹酚酸B與5-氮胞苷聯(lián)合應(yīng)用可誘導(dǎo)大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞定向分化為心肌樣細(xì)胞，其作用機(jī)制可能是丹酚酸B促進(jìn)骨髓間充質(zhì)細(xì)胞分泌某些細(xì)胞因子，進(jìn)而影響有利于心肌樣細(xì)胞形成的基因NKX2.5、GATA-4的表達(dá)并促進(jìn)心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白的表達(dá)，從而誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向心肌樣細(xì)胞分化。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中的干細(xì)胞因子（SCF）是一種可能的趨化因子，對(duì)原始骨髓細(xì)胞向心梗區(qū)遷移、積聚和擴(kuò)增起重要作用。不同濃度的丹酚酸B均可明顯促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分泌SCF，增強(qiáng)SCF mRNA的表達(dá)。利用丹酚酸B預(yù)處理內(nèi)皮祖細(xì)胞和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)表明，丹酚B能增加內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖、黏附及遷移能力，促進(jìn)新生血管的形成，改善心肌微環(huán)境，上調(diào)NKX2.5、GATA-4基因的表達(dá)，從而提高骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向心肌細(xì)胞的定向分化。

       此外，研究結(jié)果表明，丹酚酸B對(duì)缺血再灌注心臟的保護(hù)作用也與激活內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制有關(guān)。利用人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs）的低氧模型，研究證實(shí)，丹酚酸B鎂鹽能通過抑制NO釋放及eNOSmRNA表達(dá)的升高，拮抗Ca2+內(nèi)流，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)作用。在H2O2誘導(dǎo)的 HUVECs損傷模型中，丹酚酸B呈劑量依賴性地抑制內(nèi)皮細(xì)胞CD54的表達(dá)，降低中性粒細(xì)胞的黏附率。此外，丹酚酸B還可以上調(diào)與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有關(guān)的蛋白-葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（GRP78），從而防止氧化應(yīng)激對(duì)HUVECs的損傷，這一作用與激活A(yù)TF6及PERK-eIF 2α-ATF4通路有關(guān)。

       6、抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用

       丹酚酸B能夠抑制多種因素誘導(dǎo)的人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞（HASMCs）內(nèi)MMP-2、MMP-9表達(dá)的上調(diào)及COX的表達(dá)。體外實(shí)驗(yàn)還證實(shí)，丹酚酸B可以減輕主動(dòng)脈內(nèi)膜的增厚。應(yīng)用人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞（HAECs）研究了丹酚酸B對(duì)細(xì)胞黏附分子表達(dá)的影響。結(jié)果表明，丹參水提物和丹酚酸B均能顯著減少VCAM-1和ICAM-1的表達(dá)，減少人體單核細(xì)胞系U937與TNF-α處理的HAECs的結(jié)合，抑制TNF-α誘導(dǎo)的HAECs中NF- κB的激活。丹酚酸B的抗炎特性為闡明丹酚酸B的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用提供了新依據(jù)。另有研究發(fā)現(xiàn)，丹酚酸B能夠清除循環(huán)中的自由基，減少維生素E的消耗，間接阻止LDL被氧化修飾，起到延緩動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的作用。

       丹酚酸B還可以上調(diào)HUVECs中組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）和血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）的表達(dá)，下調(diào)纖溶酶原激活物抑制劑（PAI-1）的表達(dá)提高HUVECs的纖溶活力。研究發(fā)現(xiàn)，丹酚酸B呈時(shí)間和劑量依賴性抑制TNF-α誘導(dǎo)的HUVECs細(xì)胞中PAI-1的表達(dá)，這種作用與NF- κB及ERK-AP1信號(hào)通路有關(guān)。這些數(shù)據(jù)提示丹酚酸B可以改變內(nèi)皮細(xì)胞的基因表達(dá)，預(yù)防血管事件發(fā)生，具有防治血栓性疾病的應(yīng)用前景。

       動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生還與血小板的黏附聚集相關(guān)。丹酚酸B通過抑制血小板釋放各種遞質(zhì)和/或阻止血小板上膠原相關(guān)受體與膠原蛋白的結(jié)合，而對(duì)抗血小板的黏附。還有研究發(fā)現(xiàn)，丹酚酸B能夠抑制血小板沉積于特異性肽段α2β1并特異性抑制抗 α2β1的抗體與血小板結(jié)合，并阻止可溶的α2β1相互結(jié)合為不可溶的膠原。

       7、血管舒張作用

       丹參水提物和丹酚酸B的血管舒張效應(yīng)主要與抑制L型電壓依賴性Ca2+通道有關(guān)，丹酚酸B較強(qiáng)的血管舒張效應(yīng)及其在丹參水提物中的高含量提示丹酚酸B是中藥丹參發(fā)揮血管舒張作用的重要組分。生理及病理狀態(tài)下Ca2+激活的K+通道（BKCa）及ATP 依賴的K+通道（IKATP）對(duì)冠脈張力的調(diào)節(jié)都起重要作用。研究表明，丹參粗提物中只有丹酚酸B可以激活鳥苷酸環(huán)化酶，誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞BKCa通道的開放。

       參考資料

       [1]魏西羽,楊婷,劉厚汝等.丹酚酸B的藥理作用研究進(jìn)展[J].藥學(xué)研究,2021,40(11):748-752.

       [2]林超,劉兆國(guó),錢星等.丹酚酸B在心血管疾病中藥理作用研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào),2015,31(04):449-452.

       [3]汪蕓.丹酚酸B對(duì)心腦血管疾病藥理作用的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2010,19(35):4634-4637.

       作者簡(jiǎn)介：小米蟲，藥品質(zhì)量研究工作者，長(zhǎng)期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗(yàn)證工作，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗(yàn)分析及分析方法驗(yàn)證。