2023年7月19日，默沙東在Clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊了MK-0616的兩項三期臨床。第一項三期臨床用于治療成人高膽固醇血癥，計劃入組2760例患者；第二項三期臨床用于治療雜合子型家族性高膽固醇血癥，計劃入組270例患者。

       2015年，當首批針對一種名為PCSK9（Proprotein convertase subtilisin-like/kexin type 9，前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶樣/kexin 9型）的蛋白質(zhì)的降膽固醇藥物即將上市前，心血管領(lǐng)域?qū)λ鼈儓笠院芨叩钠诖?/p>

       低密度脂蛋白膽固醇（LDL）水平升高會導(dǎo)致心臟病，心臟病是全世界人口死亡的主要原因，每年造成將近三分之一的死亡。低成本的降低低密度脂蛋白的藥物，諸如他汀類藥物，并沒有顯著降低心血管疾病對人類健康的威脅，因此對于新療法的需求是巨大的。

       然而，最初的PCSK9抑制劑，包括Amgen的單克隆抗體Repatha[1]和賽諾菲/再生元制藥的Praluent[2]，市場表現(xiàn)都不怎么令人振奮，部分原因是它們高昂的成本。在2020年遭受拒絕后，2021年12月22日，諾華的Leqvio（Inclisiran）終于得到了FDA的監(jiān)管批準[3]。這是一款首 創(chuàng)新藥的小干擾RNA（siRNA）療法。盡管取得了一些進步，但人們?nèi)匀豢释_發(fā)出一種高效的口服降LDL的小分子或多肽藥物。

       默沙東的多肽在研藥物MK-0616在這種背景下正冉冉上升，有望成為一款“改變游戲規(guī)則（Gamechanger）”的重磅藥物。

       PART.01

       MK-0616結(jié)構(gòu)特征

       MK-0616是PCSK9的抑制劑，是一種多肽分子，而且是非常特別的。MK-0616的化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖1，從其中不難發(fā)現(xiàn)它的諸多獨特特征：

       圖1. MK-0616化學(xué)結(jié)構(gòu)

         •  環(huán)肽

         •  三環(huán)肽

          •  1,2,3-triazole (1,2,3-三唑)結(jié)構(gòu)（圖1粉色部分）

          •  卞基硫醚（benzyl thioether）結(jié)構(gòu)（圖1中紅色部分）

          •  乙烯基結(jié)構(gòu)（圖1中綠色部分）

          •   (S)-2-甲基脯氨酸（圖1中橙色部分）

          •  5-氟取代的色氨酸（圖1中亮藍色部分）

          •  取代膽堿結(jié)構(gòu)（圖1中藍色部分）

       單從這些結(jié)構(gòu)特征來看，就可以看出MK-0616不是一個出身草莽的簡單分子。光是它三元環(huán)的特征就足夠令人側(cè)目了。三元環(huán)多肽并非極度罕見，但大多數(shù)都是通過二硫鍵產(chǎn)生的三元環(huán)肽，例如Linaclotide，但像MK-0616這樣通過三唑、烯鍵和硫醚結(jié)構(gòu)形成三元環(huán)的多肽絕非“凡肽”。不要說合成，就是使用ChemDraw軟件繪制其化學(xué)結(jié)構(gòu)，想要完 美地“合龍”三環(huán)也是需要費一番周章的。

       PART.02

       MK-0616的特點與前景

       MK-0616有望成為重磅藥物，原因有以下幾點：

       首先，它的安全性較高；

       其次，它是口服制劑；

       第三，MK-0616降低“壞”膽固醇水平的效果，明顯優(yōu)于市場上所有其他口服制劑，包括膽汁酸多價螯合劑、他汀類藥物、依折麥布和貝培多酸；

       第四，MK-0616與 Praluent（alirocumab）、Repatha（evolocumab）和Leqvio（inclisiran）等強效且昂貴的注射劑相比，在降低LDL膽固醇方面療效相當[4]。

       因此，一旦MK-0616成功上市，它的需求將會是巨大的。全世界都非常希望戰(zhàn)勝動脈粥樣硬化，因為動脈粥樣硬化是心血管疾病，尤其是冠狀動脈疾病 (CAD) 的最重要原因之一。MK-0616的關(guān)鍵臨床試驗計劃于2023年下半年啟動，如果一切順利，成品藥可能于2026年上市。

       PART.03

       MK-0616作用機制

       低密度脂蛋白（LDL, Low-density lipoprotein）受體是一種鑲嵌蛋白（mosaic protein），可介導(dǎo)富含膽固醇的LDL的內(nèi)吞作用[5]。LDL受體是將LDL從全身血流轉(zhuǎn)運至細胞的主要受體，LDL攜帶膽固醇。也就是說，LDL受體負責維持血漿中LDL的水平。同時，肝 臟負責消除大約70%的循環(huán)LDL。低密度脂蛋白受體越廣泛，膽固醇的轉(zhuǎn)運效率越高，血漿中的LDL-C（低密度脂蛋白膽固醇復(fù)合物）濃度就越低。

       前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶樣/kexin 9型（PCSK9）是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）代謝最重要的調(diào)節(jié)劑之一[6]。這種酶與肝細胞表面的LDL受體結(jié)合，隨著空閑的LDL受體的減少，LDL-C的血漿水平將升高。如果能夠抑制PCSK9與LDL受體的結(jié)合，那么，被解放出來的LDL受體就可以將LDL-C通過內(nèi)吞途徑攝入細胞，從而實現(xiàn)降低血漿LDL-C濃度的目標。這對于治療高膽固醇血癥（Hypercholesterolemia）具有極為重要的意義[7]。

       高膽固醇血癥是一種血液中LDL-C水平升高的疾病，影響著美國大約7300萬成年人。它是與動脈粥樣硬化性心血管疾病相關(guān)聯(lián)，而動脈粥樣硬化性心血管疾病是美國乃至全球人口死亡的主要原因之一。盡管調(diào)整飲食和服用他汀類藥物治療可以緩解此類病情，但許多高膽固醇血癥患者仍未達到指南推薦的LDL-C降低目標。

       在這種情況下，開發(fā)高膽固醇血癥的藥物就成為了業(yè)界的熱門賽道?？诜﨧K-0616 是一種合成的三環(huán)肽，它以與單克隆抗體相似的親和力，去結(jié)合PCSK9和LDL受體之間PPI（蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)作用）的扁平界面，從而抑制PCSK9結(jié)合LDL受體。所以從本質(zhì)上說，MK-0616是一種通過影響蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)作用（PPI）為機制的PCSK9抑制劑。MK-0616有助于解放并增加LDL受體的數(shù)量，從而使后者更有效地從血漿中清除LDL-C。MK-0616的胃腸道吸收，可以通過使用滲透促進劑（PE, pemeation enhancer）癸酸鈉（sodium caprate，圖2）得到改善，從而支持其口服片劑的開發(fā)目的。

       圖2. 滲透促進劑癸酸鈉化學(xué)結(jié)構(gòu)

       PART.04

       MK-0616臨床試驗結(jié)果以及

       與其它降膽固醇藥物的比較

       2023年3月6日，默沙東在美國心臟病學(xué)會年度科學(xué)會議以及世界心臟病學(xué)大會中，展示了口服降膽固醇藥物MK-0616的II期臨床數(shù)據(jù)[8]。針對高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）患者治療的第8周后，MK-0616在最低劑量6mg下顯著降低成人低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）41.2%；在最高劑量30mg下降低60.9% ，沒有嚴重不良事件的報告。

       長期以來，口服他汀類藥物一直是治療高膽固醇血癥的黃金手段[9]。然而，他汀類藥物在臨床實踐中的使用仍然具有相當?shù)奶魬?zhàn)性，部分原因是不良事件和他汀類藥物不耐受。此外，高劑量他汀類藥物通常也無助于實現(xiàn)治療目標，尤其是在高?；颊叩闹委熤衃10]。

       使用具有替代作用機制的非他汀類藥物，在許多患者身上并未收到充分療效。例如，膽汁酸多價螯合劑可使LDL-C降低約12%-18%，依澤替米貝可降低20%-25%，Bempedoic acid降低約18%[11]。與上述口服藥物相比，MK-0616顯著降低了LDL-C水平，安慰劑調(diào)整后降低了41%-61%。

       MK-0616與目前批準的用于治療高膽固醇血癥的靶向PCSK9的注射劑，具有相同的生物學(xué)作用機制。MK-0616可降低LDL-C的水平，其功效與安進的Repatha （evolocumab）、賽諾菲/再生元的Praluent（alirocumab）和諾華的Leqvio（inclisiran）等注射劑相似。

       抑制PCSK9的注射劑已經(jīng)存在了很長時間，但未能像預(yù)期的那樣在血脂異常的適應(yīng)癥市場上大放異彩，這主要是由于它們的給藥途徑受限和成本高昂。Praluent和Repatha能夠?qū)DL-C分別降低約58%和55%。盡管通過每月一次或兩次皮下注射來實現(xiàn)給藥，但由于alirocumab和evolocumab的高昂成本，醫(yī)療保險并不特別愿意承擔這些費用，因此需求量不大。

       十年前成為通用藥物的他汀類藥物，每年療程對于那些沒有健康保險的美國患者來說，只需花費幾美分；而使用Praluent或Repata的年度療程費用，則需自掏腰包約6500美元和7500美元。即便如此，這些數(shù)字也是在大幅降價之后的價格。起初制造商對這些藥物的定價甚至要高得多，大約是每年14000美元。但過了一段時間，當他們意識到需求低得可怕時，價格標簽不得不大幅降低。

       圖3. Leqvio知識圖譜，來源：藥渡數(shù)據(jù)

       2020年12月下旬，諾華以每年7000美元的價格在美國推出了Leqvio（inclisiran），每6個月皮下給藥一次。Leqvio的治療功效是降低LDL-C 51%–52%。而默沙東希望以低得多的價格，提供功能強大的每日口服片劑。

       PART.05

       MK-0616前景預(yù)測

       隨著全球人口持續(xù)老齡化和肥胖率上升，高膽固醇血癥的患病率預(yù)計會上升，這可能會增加對有效降膽固醇藥物的需求。未經(jīng)治療的高LDL-C會增加心臟病發(fā)作和中風(fēng)等ASCVD事件的風(fēng)險。MK-0616提供了一種有效的選擇來降低LDL-C水平，從而降低 ASCVD的風(fēng)險。

       如果MK-0616獲得批準（這可能會在2026年左右發(fā)生），那么影響世界上一半成年人的動脈粥樣硬化的治療將達到一個全新的水平?？梢钥隙ǖ卣f，MK-0616不可能像廉價的他汀類藥物那樣，讓每個人都能負擔得起。預(yù)計MK-0616的價格不會低于bempedoic acid，這一切都取決于默沙東。

       根據(jù)行業(yè)預(yù)測，MK-0616有潛力在銷售高峰期達到50億美元?？紤]到整個PCSK9抑制劑類別在2022年的收入約為20億美元，由此來看，MK-0616的前景可謂相當樂觀。[12]

       參考資料：

       1. Repatha. https://www.repathahcp.com/ Retrieved on 05, 04, 2023.

       2. Praluent. https://www.praluent.com/ Retrieved on 05, 04, 2023.

       3. Leviq. https://www.leqvio.com/ Retrieved on 05, 04, 2023.

       4. Ballantyne, C. M. et al. Efficacy and safety of the oral PCSK9 inhibitor MK-0616: a phase 2b randomized controlled trial. J Am Coll Cardiol. Mar 06, 2023. Epublished DOI: 10.1016/j.jacc.2023.02.018

       5. Goldstein, J. L. et al. The LDL Receptor. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2009, 29, 431–438.

       6. Nishikido, T. Clinical potential of inclisiran for patients with a high risk of atherosclerotic cardiovascular disease. Cardiovascular Diabetology. 2023, 22, 20.

       7. Abifadel, M. et al. Genetic and molecular architecture of familial hypercholesterolemia. Journal of Internal Medicine. 2023, 293, 144-165.

       8. Merck’s MK-0616 may become the first oral PCSK9 inhibitor in the dyslipidemia market. Clinical Trials Arena. 09, 03, 2023.

       9. Grundy, S. M. et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC /NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Journal of the American College of Cardiology. 2019, 73, 3168-3209.

       10. Koskinas, K. C. et al. Eligibility for PCSK9 inhibitors based on the 2019 ESC/EAS and 2018 ACC/AHA guidelines. European Journal of Preventive Cardiology. 2021, 28, 59–65.

       11. Tucker, T. J. et al. A Series of Novel, Highly Potent, and Orally Bioavailable Next-Generation Tricyclic Peptide PCSK9 Inhibitors. J. Med. Chem. 2021, 64, 16770–16800.

       12. Biopharma Media. Merck & Co. Has Come Up With Very Powerful Pill Against ‘Bad’ Cholesterol. 08, 03, 2023.

       專欄作者

       哥哈骎

       南開大學(xué)本科、碩士，德國比勒菲爾德大學(xué)博士。多肽化學(xué)、多肽API GMP生產(chǎn)專家、歐洲制藥公司首席科學(xué)家；

       擁有Lean Six Sigma黑帶認證；

       著有專著《Side Reactions in Peptide Synthesis》。