國內(nèi)首款Claudin18.2靶向藥申報上市

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作者：憶來源：憶

2023-08-01

八月第一天，安斯泰來遞交的「注射用佐妥昔單抗」進口申請獲CDE受理。據(jù)悉，佐妥昔單抗是一款靶向Claudin18.2的IgG1單克隆抗體，能在腫瘤細胞表面特異性結合Claudin18.2，從而引起抗體依賴性細胞毒性、補體依賴性細胞毒性、細胞凋亡和抑制細胞增殖。

八月第一天，安斯泰來遞交的「注射用佐妥昔單抗」進口申請獲CDE受理。據(jù)悉，佐妥昔單抗（Zolbetuximab）是一款靶向Claudin18.2的IgG1單克隆抗體，能在腫瘤細胞表面特異性結合Claudin18.2，從而引起抗體依賴性細胞毒性（ADCC）、補體依賴性細胞毒性（CDC）、細胞凋亡和抑制細胞增殖。

目前，佐妥昔單抗一線治療Claudin18.2陽性、HER2陰性局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界處（G/GEJ）腺癌的適應癥均已在日本、美國和歐盟申報上市。其中FDA已將佐妥昔單抗的BLA納入優(yōu)先審評，PDUFA日期為2024年1月12日。若順利，佐妥昔單抗有望成為全球首款獲批的Claudin18.2靶向藥。

佐妥昔單抗是安斯泰來斥資12.8億歐元收購Ganymed公司獲得，其上市申請是基于3期臨床研究SPOTLIGHT和GLOW的積極數(shù)據(jù)。其中SPOTLIGHT研究旨在評價Zolbetuximab 聯(lián)合mFOLFOX6（奧沙利鉑、亞葉酸 + 氟尿嘧啶聯(lián)合方案）一線治療Claudin18.2陽性、HER2陰性局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界處腺癌的療效和安全性。GLOW研究旨在探索Zolbetuximab聯(lián)合CAPOX（卡培他濱+奧沙利鉑聯(lián)合方案）對比安慰劑聯(lián)合CAPOX方案一線治療Claudin 18.2 陽性、HER2陰性局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界處腺癌的療效與安全性。

已公布的SPOTLIGHT研究結果顯示：與安慰劑+mFOLFOX6組相比，Zolbetuximab+mFOLFOX6組在PFS和OS方面均實現(xiàn)了具有統(tǒng)計學意義的顯著提升。具體數(shù)據(jù)為：與安慰劑組，Zolbetuximab+mFOLFOX6組疾病進展或死亡風險降低24.9%，達到主要研究終點。而且，Zolbetuximab+mFOLFOX6組患者PFS和OS也延長（mPFS 10.61個月vs 8.67個月；mOS 18.23個月vs 15.54個月）。

已公布的GLOW研究數(shù)據(jù)顯示：與安慰劑+CAPOX組相比，Zolbetuximab+CAPOX組的中位PFS顯著延長（8.21個月vs 6.80個月），疾病進展或死亡風險降低31.3%，12個月和24個月PFS率均提升約1倍（35% vs 19%，14% vs 7%）。而且，與安慰劑+CAPOX組相比，Zolbetuximab+CAPOX組的中位OS顯著延長（14.39個月vs 12.16個月），死亡風險降低了22.9%，12個月和24個月OS率顯著提高（58% vs 51%，29% vs 17%）。此外，Zolbetuximab+CAPOX組的ORR和完全緩解（CR）率均高于安慰劑+CAPOX組（53.8% vs 48.8%；3.1% vs 1.5%），兩組中位DoR分別為6.28個月和6.18個月。

安全性方面，Zolbetuximab安全性良好，接受Zolbetuximab治療的患者最常見的不良事件是惡心、嘔吐。

關于Claudin18.2

Claudin是一類存在于上皮和內(nèi)皮緊密連接中的整合素膜蛋白，廣泛分布于各種上皮組織。據(jù)悉，Claudin家族至少有27個成員，均是定位于細胞膜表面的跨膜蛋白，其結構具有高度一致性：包括4個跨膜區(qū)和2個胞外環(huán)，其中NH2端和COOH端位于胞內(nèi)，具有兩個胞外環(huán)。這種結構使Claudin緊密蛋白家族能夠有效維持上皮細胞和內(nèi)皮細胞的極性，從而有效調(diào)控細胞旁通透性和電導。

Claudin18是Claudins蛋白家族成員之一，其具有兩個異構體，即Claudin18.1和Claudin18.2。Claudin18.1是肺泡上皮細胞選擇性表達的特異性抗原，僅在正常肺泡組織中高度表達。而Claudin18.2的表達具有組織特異性，正常生理狀態(tài)下僅在胃黏膜上已分化的上皮細胞中表達。此外，Claudin18.2還在乳腺癌、結腸癌、肝癌、頭頸癌、支氣管癌以及非小細胞肺癌等多種原發(fā)惡性腫瘤中異常激活和過度表達，尤其好發(fā)于消化系統(tǒng)惡性腫瘤，如胃癌（70%）、胰腺癌（50％）和食管癌（30％）。

研究發(fā)現(xiàn)，Claudin18.2的異常表達會改變緊密連接蛋白的正常結構及功能，從而使細胞極性丟失，允許營養(yǎng)物質(zhì)及其他對腫瘤細胞存活和生長的必需因子擴散，在腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移和腫瘤細胞的營養(yǎng)供給中起到重要作用。

Claudin18.2靶向藥研究進展

目前，Claudin18.2已成為國內(nèi)外藥企競相布局的腫瘤藥熱門靶點，且研發(fā)出多款在研新藥，詳見下表。在研Claudin18.2靶向藥藥物類型多樣，涉及單抗、雙抗、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法等。

全球部分在研Claudin18.2靶向藥

研發(fā)進度上，進入臨床試驗階段的Claudin18.2靶向藥大多處于1期臨床，ZL-1211、LM-102等處于2期臨床。創(chuàng)勝集團的TST001(Osemitamab)進展相對較快，目前已在國內(nèi)和韓國獲批3期臨床。Osemitamab 是一款第二代Claudin18.2靶向的人源化抗體，具有增強的ADCC作用。

2023 ASCO年會和2023 ESMO GI年會上公布的Osemitamab聯(lián)合CAPOX一線治療胃或胃食管結合部腺癌的數(shù)據(jù)顯示：所有劑量組中，預計中位PFS為9.5個月，與所有Claudin18.2表達水平一致，預計中位緩解持續(xù)時間為9.9個月。

此外，臨床前研究已證明Osemitamab (TST001)和抗PD-1抗體在Claudin18.2表達的腫瘤模型中具有協(xié)同的抗腫瘤活性。

適應癥上，除了治療Claudin18.2陽性胃癌，Claudin18.2靶向藥還被開發(fā)用于治療胰腺癌等實體瘤，其中TST001、NBL-015、RC118、SYSA1801等已被FDA授予治療胰腺癌的孤兒藥資格認定。

總結

因特異性表達于胃癌等惡性實體瘤，Claudin 18.2已成為胃癌、胰腺癌等實體瘤新藥研發(fā)的熱門靶點。目前，安斯泰來的佐妥昔單抗處于領先地位，已在歐美日中申報上市，有望斬獲Claudin 18.2靶向藥的頭把交易。我國藥企也積極布局Claudin 18.2靶點，其中創(chuàng)勝集團相對領先，其在研產(chǎn)品已獲批3期臨床。期待Claudin 18.2靶點可以早日迎來首款藥物。