近年來(lái)，合成致死已成為腫瘤治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一， PARP抑制劑是首 個(gè)利用合成致死概念在臨床上取得成功的藥物。

       此前，PARP抑制劑主要集中在治療卵巢癌和乳腺癌等領(lǐng)域。研究表明，PARP抑制劑在前列腺癌同樣具有巨大的治療潛力。

       截至目前，在前列腺癌領(lǐng)域，PARP抑制劑共斬獲三款產(chǎn)品，分別是奧拉帕利、盧卡帕利和他拉唑帕利。

       隨著奧拉帕利和盧卡帕利和他拉唑帕利在前列腺癌領(lǐng)域的相繼獲批，標(biāo)志著前列腺癌進(jìn)入PARP抑制劑治療時(shí)代。

       PARP 抑制劑 (PARPi) 在前列腺癌中的引入是一個(gè)里程碑，為治療前列腺癌提供了一條新途徑。此外，這是基于合成致死概念的藥物首次被批準(zhǔn)用于治療前列腺癌。

       同時(shí)，這也是首次將基因突變檢測(cè)納入該疾病的治療策略，代表著前列腺癌的精準(zhǔn)化、個(gè)性化治療向前邁出了重要一步。

       前列腺癌發(fā)病率持續(xù)升高

       前列腺癌（pca）是全球男性常確診的惡性腫瘤之一，是西方世界男性中最常見(jiàn)的腫瘤，在歐洲是第三大癌癥死亡原因，在美國(guó)是第二大癌癥死亡原因。

       近年來(lái)，前列腺癌的發(fā)病率持續(xù)升高，相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，僅在中國(guó)，前列腺癌發(fā)病率為9.92萬(wàn)~10萬(wàn)，位列男性惡性腫瘤發(fā)病率的第6位。

       轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）是前列腺癌的一種形式，已擴(kuò)散至前列腺以外。大多數(shù)男性在確診時(shí)患有局部前列腺癌，可通過(guò)手術(shù)或放療進(jìn)行治療。

       由于前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)具有雄激素依賴(lài)性，故患者最初對(duì)雄激素剝奪治療（ADT）敏感，而經(jīng)持續(xù)ADT后仍然發(fā)生疾病進(jìn)展的患者會(huì)發(fā)展為mCRPC。

       公開(kāi)數(shù)據(jù)顯示，據(jù)預(yù)估，有10%～20%的前列腺癌患者會(huì)于確診后5~7年內(nèi)發(fā)展成為mCRPC。在大約25%的mCRPC男性腫瘤中可發(fā)現(xiàn)HRR（同源重組修復(fù)）基因突變，并與侵襲性疾病和不良預(yù)后相關(guān)。

       PARP 抑制劑前列腺癌的新選擇

       機(jī)理幾何？

       PARP（Poly ADP-ribosepolymerase）全稱(chēng)為多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，是一種DNA修復(fù)酶，在DNA損傷修復(fù)、維持基因組穩(wěn)定性方面起著重要作用。

       PARP抑制劑是基于協(xié)同合成致死作用的小分子靶向藥物，PARP抑制劑通過(guò)與PARP1或PARP2催化位點(diǎn)的結(jié)合，導(dǎo)致PARP蛋白無(wú)法從DNA損傷位點(diǎn)上脫落，被束縛在DNA上的PRAP在DNA復(fù)制時(shí)會(huì)導(dǎo)致DNA復(fù)制叉停滯，進(jìn)而導(dǎo)致DNA復(fù)制無(wú)法順利進(jìn)行。

       正常細(xì)胞可以通過(guò)同源重組修復(fù)機(jī)制修復(fù)DNA雙鏈損傷，而B(niǎo)RCA缺陷（HR缺陷）的腫瘤細(xì)胞DNA因不能及時(shí)修復(fù)而將其轉(zhuǎn)化為致死性雙鏈斷裂，從而殺傷腫瘤細(xì)胞（圖1）。

       圖1.PARP抑制劑的作用機(jī)制

       圖片來(lái)源：參考資料3

       PARP 抑制劑（PARPi）可以治療前列腺癌的基本原理是基于 PCa 中發(fā)現(xiàn)的高頻率基因突變以及獨(dú)特的合成致死機(jī)制。

       研究表明，PCa 的遺傳改變包括種系突變和體細(xì)胞突變。在大約 10%-15% 的轉(zhuǎn)移性 PCa 患者中觀察到同源重組 (HR) DNA 修復(fù)基因的種系突變，而其中 20%-25% 的患者發(fā)生體細(xì)胞突變，其中 BRCA2 和 ATM 是最常見(jiàn)的突變，這些特點(diǎn)使得PARP成為前列腺癌潛在治療靶點(diǎn)（圖2）。

       圖2. PCa 中發(fā)現(xiàn)的高頻率基因突變

       圖片來(lái)源：參考資料7

       全球6款PARP抑制劑上市

       3款可治療前列腺癌

       獲批治療前列腺癌的PARP抑制劑

       目前，全球共有6款PARP抑制劑獲批上市，獲批適應(yīng)癥覆蓋卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等領(lǐng)域（圖4）。

       圖4. 已上市的PARP抑制劑

       注：紅色為獲批前列腺癌的PARP抑制劑

       最初，PARP抑制劑獲批的適應(yīng)癥主要集中于卵巢癌和乳腺癌。近兩年，已有三款PARP抑制劑（奧拉帕利、他拉唑帕利和盧卡帕利）被批準(zhǔn)用于治療mCPRC，為PCa的治療開(kāi)辟了新的視野。

       2022年5月，盧卡帕利獲FDA批準(zhǔn)，用于治療接受過(guò)雄激素受體（AR）導(dǎo)向治療和紫杉烷化療、攜帶有害BRCA突變（生殖系和/或體細(xì)胞）相關(guān)的mCRPC成人患者。盧卡帕利是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療前列腺癌的PARP抑制劑。

       2023年5月31日，F(xiàn)DA官網(wǎng)顯示，阿斯利康PARP抑制劑奧拉帕利（Lynparza）的補(bǔ)充新藥申請(qǐng)（sNDA）獲FDA批準(zhǔn)，用于聯(lián)合阿比特龍和潑尼松或潑尼松龍一線治療攜帶BRCA突變（BRCAm）的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）成年患者。該適應(yīng)癥已于2022年12月在歐盟獲批。

       2023年6月20日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)口服PARP抑制劑Talzenna（他拉唑帕利，talazoparib）聯(lián)合Xtandi（恩扎盧胺，enzalutamide）用于同源重組修復(fù)（HRR）基因變異的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者的治療。Talzenna是首 個(gè)獲批與現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療（恩扎盧胺）聯(lián)合用于HRR基因突變mCRPC成人患者的PARP抑制劑。

       PARP抑制劑在前列腺癌臨床表現(xiàn)

       奧拉帕利

       奧拉帕利是全球首 個(gè)獲批的PARP抑制劑，最初用于乳腺癌和卵巢癌，隨后用于胰 腺癌和前列腺癌。一項(xiàng)II 期 TOPARP 試驗(yàn)為 PARPi 在晚期 PCa 中的治療提供了一些最初的真實(shí)證據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)，使用 PARP 抑制劑奧拉帕利（Lynparza) 進(jìn)行治療時(shí)，奧拉帕利組具有更高的反應(yīng)率和PR。

       一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的Ⅲ期臨床試驗(yàn)PROfound入組轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者，評(píng)估了奧拉帕尼治療患有 DDR 機(jī)制（BRCA1、BRCA2 和 ATM）遺傳改變的 mCRPC 男性以及恩雜魯胺或阿比特龍后疾病進(jìn)展情況。

       試驗(yàn)結(jié)果顯示，奧拉帕尼組的客觀緩解率 (ORR) 和總生存期 (OS) 以及無(wú)進(jìn)展生存期 (rPFS) 均有所改善，且具有更低的死亡風(fēng)險(xiǎn)比（圖5）。此外，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于那些在紫杉烷化療前接受奧拉帕利的患者來(lái)說(shuō)，獲益可能更大。

       在沒(méi)有雄激素抑制的情況下，PARPi 是否對(duì)激素敏感（非去勢(shì)）前列腺癌也有效。為此，一項(xiàng)研究測(cè)試了奧拉帕利在前列腺切除術(shù)后生化復(fù)發(fā)性，而沒(méi)有同時(shí)進(jìn)行雄激素剝奪治療的PCa 男性患者中的情況。

       試驗(yàn)結(jié)果顯示，在這項(xiàng)對(duì)基因組未選擇的生化復(fù)發(fā)患者進(jìn)行的試驗(yàn)中，前 20 名患者的中期結(jié)果表明，有三名患者 (15%) 有 PSA 反應(yīng)，四名患者 (20%) 有輕微 PSA 反應(yīng)。有趣的是，三名 PSA 應(yīng)答患者均患有種系或體細(xì)胞 BRCA2 突變。

       盧卡帕利

       盡管基于盧卡帕利的研究結(jié)果不如奧拉帕利，但一項(xiàng)非隨機(jī)單臂 II 期研究 (TRITON2) 顯示了該藥物積極的治療結(jié)果。在該研究中，62 名患有 HR 突變的 mCRPC 患者接受了抗雄激素和多西他賽預(yù)處理，并接受了盧卡帕利治療。

       試驗(yàn)結(jié)果顯示，在BRCA1或BRCA2突變亞組中，緩解率RR為 44%-50%，包括 3 名完全緩解， PSA 緩解率為 54.8%。在沒(méi)有 BRCA 突變的患者中，RR 明顯較低（圖6）?；贗II 期試驗(yàn) TRITON3 的積極結(jié)果，F(xiàn)DA 于 2020 年批準(zhǔn)盧卡帕利，用于治療前列腺癌患者。

       同樣，為了研究在沒(méi)有雄激素抑制的情況下，PARP抑制劑是否對(duì)激素敏感型前列腺癌有效。一項(xiàng)TRIUMPH研究正在患有生殖系 HRR 基因突變的轉(zhuǎn)移性激素敏感型前列腺癌 (mHSPC) 的男性中測(cè)試盧卡帕利的效果 ，而這項(xiàng)研究是在沒(méi)有雄激素剝奪療法或其他新型激素藥物的情況下使用盧卡帕利。

       此外，II 期ROAR研究也正在測(cè)試盧卡帕利在既往明確局部治療（前列腺切除術(shù)或放射治療）后非轉(zhuǎn)移性、生化復(fù)發(fā)性前列腺癌的單藥治療效果。

       尼拉帕利

       尼拉帕利是一種 PARP1/2 抑制劑，比奧拉帕尼具有更高的活性和細(xì)胞毒 性。

       在II 期 GALAHAD 中評(píng)估了尼拉帕利在接受紫杉烷或其他激素藥物治療后出現(xiàn)病情進(jìn)展且患有 HRR 缺陷的 mCRPC 患者中的治療效果。

       這項(xiàng)研究報(bào)告了 81 名雙等位基因 HRR 缺陷患者（46 名 BRCA1/2 和 35 名非 BRCA）的初步結(jié)果。其中，在51名患者中，BRCA組的ORR 為 41%，而非 BRCA組的 ORR 為 9% ; CRR 分別為 63% 和 17%。BRCA 的中位 PFS 和 OS 分別為 8.2 個(gè)月和 12.6 個(gè)月，而非 BRCA 組的中位 PFS 和 OS 分別為 5.3 個(gè)月和 14.0 個(gè)月。

       與奧拉帕利類(lèi)似，尼拉帕利似乎對(duì) BRCA 突變患者更有效，其效果與奧拉帕利相似。在OPARP-B 和 GALAHA研究中，BRCA 組的 ORR 分別為 52.4% 和 41%。

       目前，尼拉帕利正在一項(xiàng) II 期試驗(yàn)中作為高危局部 PCa 和 DNA DDR 患者手術(shù)前的新輔助藥物進(jìn)行研究。

       他拉唑帕利

       他拉唑帕利是一種強(qiáng)效的 PARP 抑制劑。除了具有很強(qiáng)的抑制催化酶活性的能力外，它還具有更強(qiáng)的捕獲 PARP1能力。

       他拉唑帕利在一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽 II 期試驗(yàn) (TALAPRO-1) 中對(duì)患有 mCRPC 和 DDR-HRR 改變（ATM、ATR、BRCA1、BRCA2、CHEK2、FANCA、MLH1、MRE11A、NBN、PALB2 或 RAD51C 突變）的患者進(jìn)行了評(píng)估，該試驗(yàn)主要終點(diǎn)是 ORR。

       研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在 104 名可評(píng)估的患者中，50% 患有 BRCA2 突變，而 BRCA1、ATM 或 PALB2 突變分別占患者的 4%、14 和 4%。中位隨訪 16.4 個(gè)月（11.1-22.1）后，客觀緩解率 ORR為 29.8%（95% CI：21.2-39.6）。與 TOPARP 和 TRITON2 研究類(lèi)似，BRCA1/2 突變患者的緩解率更高。

       此外，他拉唑帕利在這些經(jīng)過(guò)大量治療且患有 mCRPC 和 DDR-HHR 基因改變的患者中顯示出持久的抗腫瘤活性。

       硬幣的反面

       由于PARP抑制劑（PARPi）獨(dú)特的合成致死機(jī)制，因此PARPi通常具有非常高的安全性，但在III 期臨床試驗(yàn)中已證明存在一些不良反應(yīng)，其中最常見(jiàn)的是疲勞、胃腸道 (GI) 癥狀和骨髓抑制。

       這些藥物的主要不良反應(yīng)通常是輕度至中度，可以通過(guò)減少劑量來(lái)控制，并且不需要停止治療。

       疲勞是最常觀察到的不良反應(yīng)，并且似乎所有 PARPi都有影響。胃腸道不良反應(yīng)極為常見(jiàn)，并且往往發(fā)生在所有接受 PARPi 治療的患者中。

       惡心是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，奧拉帕利治療的患者中有 76% 出現(xiàn)惡心，盧卡帕利治療的患者有 75%，尼拉帕利治療的患者有 74%，他拉唑帕利治療的患者有 49% 出現(xiàn)惡心，其次是嘔吐、腹瀉、便秘和腹痛。

       血液學(xué)毒 性通常在 PARPi 治療開(kāi)始后早期出現(xiàn)，并往往在服藥幾個(gè)月后消退。貧血是主要的血液學(xué)不良反應(yīng)，奧拉帕利治療組的患者發(fā)生率為 44%，尼拉帕利治療組為 50%，盧卡帕利治療組為 37%，他拉佐帕利治療組為 53%。在所有PARPi 中，尼拉帕尼與最高的血液學(xué)毒 性相關(guān)。

       根據(jù)前列腺癌研究，在 PROFOUND 試驗(yàn)中，最常見(jiàn)的不良事件是血液學(xué)（貧血，46%）、胃腸道（惡心，41%、食欲不振，30%）和疲勞或無(wú)力（41%）。GALAHAD 和 TRITON2 研究還發(fā)現(xiàn)貧血是最常見(jiàn)的不良事件，占 17.9%-25%。

       然而，將 PARPi 與其他藥物聯(lián)合使用可能會(huì)出現(xiàn)毒 性疊加的可能性。研究人員在對(duì)14項(xiàng)試驗(yàn)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療中出現(xiàn)骨髓增生異常綜合征，但發(fā)生率較低。

       此外，據(jù)報(bào)道，接受奧拉帕利、盧卡帕利和尼拉帕利治療的患者中有 10% 至 15% 的患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶水平升高和肌酐升高，但接受他拉佐帕尼治療的患者則沒(méi)有出現(xiàn)這種情況。

       小 結(jié)

       PARP抑制劑是一種新興的前列腺癌治療策略，這為晚期 PCa 患者的提供了新的治療選擇。目前，獲批的均是二線或更晚的單一療法；此外，基于PARP抑制劑在前列腺癌領(lǐng)域的聯(lián)合療法也正在同時(shí)開(kāi)展。

       然而，PARP抑制劑在治療前列腺癌方面同樣存在巨大挑戰(zhàn)：如何降低藥物不良反應(yīng)、如何確定最 佳用藥時(shí)機(jī)、如何優(yōu)化藥物聯(lián)用方法以及如何克服耐藥性等問(wèn)題。

       期待更多PARP抑制劑在前列腺癌領(lǐng)域臨床數(shù)據(jù)的披露，以誕生更多安全有效的PARP抑制劑，使更多的前列腺癌患者受益。

       參考資料

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       5. 《老而彌新的合成致死靶點(diǎn)》.同寫(xiě)意

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