羅氏CD20單抗「奧瑞利珠單抗」在華申報上市，劍指百億美元多發(fā)性硬化癥市場

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作者：憶來源：藥渡

2023-08-08

7月28日，羅氏在國內(nèi)遞交的「奧瑞利珠單抗注射液」進口申請獲CDE受理。

7月28日，羅氏在國內(nèi)遞交的「奧瑞利珠單抗注射液」進口申請獲CDE受理。奧瑞利珠單抗（ocrelizumab，Ocrevus）是一種靶向B細胞表面分子CD20的人源化單克隆抗體，其靜脈注射劑最早于2017年3月被FDA批準用于治療復發(fā)型多發(fā)性硬化癥（RMS），包括復發(fā)-緩解型MS（RRMS）、活動性或復發(fā)性繼發(fā)進展型MS（SPMS）、臨床孤立綜合征（CIS）和原發(fā)進展型多發(fā)性硬化癥（PPMS）。

奧瑞利珠單抗注射液獲CDE受理

圖1. 奧瑞利珠單抗注射液獲CDE受理，來源：CDE官網(wǎng)

此外，羅氏還開發(fā)了奧瑞利珠單抗皮下制劑，該皮下制劑將Ocrevus與Halozyme Therapeutics的Enhanze藥物傳遞技術結合。Enhanze藥物傳遞技術是基于其專有重組人透明質酸酶PH20（rHuPH20），其可在皮下局部和暫時降解透明質酸，增加皮下組織的滲透性，為大分子提供空間進入，并使得皮下制劑可以迅速分散并吸收進入血流中。

今年7月，羅氏宣布Ocrevus皮下制劑治療RMS或PPMS的3期臨床試驗OCARINA II達到主要和次要終點。結果顯示：通過12周的藥代動力學檢視證實，Ocrevus皮下注射與靜脈輸液（IV）給予的Ocrevus相較達非劣效性。而且，Ocrevus皮下注射制劑在控制顱腦磁共振成像（MRI）病變活動方面，也與靜脈輸注的Ocrevus相當。

Ocrevus一上市就成為多發(fā)性硬化癥（MS）的爆款藥物，銷售額一路攀升，并于2020年趕超渤健的Tecfidera（富馬酸二甲酯，2017年至2019年MS領域的銷售額冠軍），2022年增長至65.39億美元。

Ocrevus優(yōu)秀的市場表現(xiàn)與其6個月的給藥周期有著不可分割的關系，不過其靜脈給藥時輸注時間長，需3.5小時或2小時。Ocrevus皮下制劑給藥更加便捷，每次僅需10分鐘，每年給藥兩次，預計新的給藥方式將使Ocrevus的銷售額再創(chuàng)新高。

此次，Ocrevus在國內(nèi)申報上市，期待其可以早日獲批，造福眾多國內(nèi)MS患者。

多發(fā)性硬化癥及其治療現(xiàn)狀

多發(fā)性硬化癥（MS）是一種免疫介導的慢性、致殘性中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘性疾病，常累及腦室周圍、近皮質、視神經(jīng)、脊髓、腦干和小腦。MS臨床表現(xiàn)多樣，與累及的神經(jīng)支配的功能相關。常見癥狀包括視力下降、復視、肢體感覺障礙、肢體運動障礙、共濟失調(diào)、膀胱或直腸功能障礙?；颊哂捎谏眢w逐漸硬化，被稱為“木偶人”。

MS是導致青年人非創(chuàng)傷性殘疾的首要原因之一，據(jù)統(tǒng)計，全球約有350萬MS患者，大多數(shù)患者在20-40歲之間癥狀初次發(fā)作，而且該病好發(fā)于20至40歲中青年女性。

目前，MS發(fā)病原因不明，被認為是環(huán)境因素和遺傳因素共同作用，導致機體喪失對自身蛋白（髓鞘抗原）耐受性所致的自身免疫性疾病。

根據(jù)病程，MS可分為四型，即復發(fā)緩解型（RRMS，約占85%）、繼發(fā)進展型（SPMS）、原發(fā)進展型（PPMS，約占10%）和進展復發(fā)型（PRMS，約占5%），其中80% RRMS可發(fā)展為SPMS。

疾病修正治療（DMT）是MS患者緩解期的標準治療方案。該療法通過抑制或調(diào)節(jié)免疫功能來改變MS進程，主要在MS的復發(fā)階段發(fā)揮抗炎活性、降低復發(fā)率，減少MRI損傷的累積，穩(wěn)定、延緩并適度改善殘疾狀況。

據(jù)不完全統(tǒng)計，2010年以來全球監(jiān)管機構批準了多款MS藥物，詳見下表?？梢钥闯?，近年批準的MS藥物大多圍繞選擇性鞘氨醇-1-磷酸受體（S1PR）和CD20。

表1. 2010年后全球監(jiān)管機構批準的MS新藥，來源：藥渡數(shù)據(jù)庫（不完全統(tǒng)計）

2010年后全球監(jiān)管機構批準的MS新藥

值得一提的是，MS藥物市場已出現(xiàn)多款銷售額超10億美元的重磅產(chǎn)品，如Ocrevus、Aubagio、Gilenya和Tecfidera ，其2022年銷售額分別為65.39億美元、21.66億美元、20.13億美元和14.44億美元。

CD20與多發(fā)性硬化癥

CD20是位于B細胞上的一種非糖基化磷蛋白，屬于MS4A蛋白家族（四次跨膜蛋白家族A），主要在前B細胞到成熟B細胞階段表達。CD20蛋白由四個疏水跨膜結構域組成，一個胞內(nèi)結構域和兩個胞外結構域（大環(huán)和小環(huán)），N端和C端均位于胞質內(nèi)。

由于CD20在正常和惡性B淋巴細胞表面表達，但在造血干細胞、血漿細胞和其他正常組織中不表達，CD20被認為是一個治療B細胞惡性腫瘤及自體免疫疾病的重要靶點。

目前，全球已批準多款CD20靶向藥，這些藥物大多被批準用于治療濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、彌漫性大B-細胞淋巴瘤等腫瘤。僅奧瑞利珠單抗（ocrelizumab，Ocrevus）、奧法妥木單抗（Ofatumumab，Kesimpta）和Briumvi（ublituximab）三款藥物被批準用于治療MS。

奧法妥木單抗

奧法妥木單抗是Genmab（2006年授權給GSK開發(fā)）開發(fā)的一款CD20靶向全人源單抗，最早被開發(fā)用于治療慢性淋巴細胞性白血?。–LL）。2015年，諾華從GSK獲得奧法妥木單抗的經(jīng)營權，并將其作為新一代B細胞耗竭劑開發(fā)。2020年8月，奧法妥木單抗被FDA批準用于治療成人RMS，包括RRMS、SPMS和CIS，商品名為Kesimpta。Kesimpta通過皮下注射給藥，每月注射一次。

奧法妥木單抗作用示意圖