2023年8月8日，信達生物制藥集團宣布其抗PD-1/IL-2雙特異性抗體融合蛋白的部分早期臨床前核心機制研究結果發(fā)表在國際知名學術期刊Nature雜志子刊 Nature Cancer （影響因子=22.7）。文章標題為"IL-2Rα-biased agonist enhances antitumor immunity by invigorating tumor-infiltrating CD25+CD8+ T cells"。
白細胞介素2（Interleukin-2，IL-2）是第一個被發(fā)現(xiàn)和鑒定在T細胞發(fā)育和擴增中起重要作用的細胞因子，早在20世紀90年代，阿地白介素（IL-2）即被美國FDA批準用于轉移性腎細胞癌和轉移性黑色素瘤的治療，然而由于其選擇性差、治療窗窄、副反應大，未能廣泛應用于臨床。IL-2作為一個雙功能的細胞因子，既可以通過IL-2受體αβγ三聚體誘導激活CD4+調節(jié)性T細胞（Regulatory T cell, Treg），維持機體免疫抑制，又可以通過IL-2受體βγ二聚體刺激CD8+T細胞和自然殺傷細胞，維持機體抗腫瘤作用。絕大多數(shù)開發(fā)者采取去除IL-2與IL-2受體α的結合的策略，來減少IL-2突變對Treg細胞刺激，從而降低免疫抑制并最大化IL-2的抗腫瘤效果。然而這些IL-2的突變體（"not-α"IL-2）在臨床上表現(xiàn)卻不盡人意。本文針對以上現(xiàn)象，采取頭對頭對比實驗，有以下重要發(fā)現(xiàn)：
• 與"not-α"IL-2突變體相比較，保留IL-2受體α (CD25) 結合活性的α-biased IL-2突變體在MC38、CT26、EMT6等小鼠模型中，展現(xiàn)出更優(yōu)秀的抗腫瘤活性，且毒 性更低；
• 在腫瘤內，α-biased IL-2突變體可以更有效的激活腫瘤特異性T細胞（tumor-specific T cells，TSTs），同Treg類似，這一群TSTs同樣高表達CD25，從而可以更好的接收到α-biased IL-2的信號。與之相對，"not-α"IL-2更傾向于擴增CD25-的旁觀T細胞（bystander T cells），因此帶來的抗腫瘤作用有限。同時在外周，"not-α"IL-2能夠顯著的擴增外周T細胞，而α-biased IL-2突變體則更偏向于擴增外周Treg細胞，從而減少IL-2帶來的毒 性作用。
• CD25與PD-1共表達于腫瘤內的CD8的一個亞群上（PD-1+CD25+CD8+），與PD-1單陽性和雙陰性細胞雙比較， PD-1+CD25+CD8+ T細胞展現(xiàn)出更強的IL-2, IFN-γ, TNF-α以及GZMB等細胞因子分泌。CD25阻斷性抗體或者IL-2抗體可以顯著抑制這一亞群細胞的增殖，從而削弱PD-1抗體的抗腫瘤活性。
本文的通訊作者，信達生物制藥集團高級總監(jiān)何開杰表示："我們非常高興這項基礎研究的結果能夠被學術同仁認可并發(fā)表在高水平的學術期刊上，這也很好的體現(xiàn)了信達國清院一直以來堅持科研創(chuàng)新的理念。IL-2是腫瘤免疫領域中最重要的細胞因子，本研究的創(chuàng)新之處在于我們提出了IL-2發(fā)揮抗腫瘤藥效的全新作用機制，并挑戰(zhàn)了過去20年學術界廣泛認同的'IL-2教條理論 (IL-2 dogma)'，為設計更加安全有效的IL-2藥物提供了新的思路。同時，本研究還提出了以'IL-2 signature' 作為全新的生物標志物來預測腫瘤病人對PD-1抗體的響應，也為后續(xù)預測PD-1抗體藥效，以及開展IL-2加PD-1抗體的聯(lián)合治療提供了理論基礎。基于本研究的發(fā)現(xiàn)，我們設計了IBI363分子來克服某些人群對PD-1抗體的耐藥。目前IBI363正在進行臨床I期進行藥效和安全性評估，希望在未來能為腫瘤病人提供更多的治療選擇。"
IBI363是由信達生物自主研發(fā)的潛在同類首 創(chuàng)（First-in-Class）新藥，有效成分為PD-1/IL-2雙特異性抗體融合蛋白?；谏鲜鲅芯砍晒琁L-2臂采用α-biased設計，在提高療效的同時降低IL-2相關毒 性，而PD-1結合臂可以實現(xiàn)對PD-1的阻斷和IL-2的選擇性遞送。因此，IBI363具有同時阻斷PD-1/PD-L1通路和激活IL-2通路兩項功能，可以更精確和有效地實現(xiàn)對腫瘤特異性T細胞的靶向和激活。IBI363不僅在多種荷瘤藥理學模型中展現(xiàn)出了良好抗腫瘤活性，在PD-1耐藥和轉移模型中也表現(xiàn)出了突出的抑瘤效力。同時，在臨床前模型中，IBI363安全性特征良好，整體安全性可控。目前IBI363在中國和澳大利亞進行臨床I期研究，以評估IBI363在晚期實體瘤或淋巴瘤受試者中安全性、耐受性和初步有效性。
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"始于信，達于行"，開發(fā)出老百姓用得起的高質量生物藥，是信達生物的理想和目標。信達生物成立于2011年，致力于開發(fā)、生產和銷售腫瘤、自身免疫、代謝、眼科等重大疾病領域的創(chuàng)新藥物。2018年10月31日，信達生物制藥在香港聯(lián)合交易所有限公司主板上市，股票代碼：01801。
自成立以來，公司憑借創(chuàng)新成果和國際化的運營模式在眾多生物制藥公司中脫穎而出。建立起了一條包括35個新藥品種的產品鏈，覆蓋腫瘤、自身免疫、代謝、眼科等多個疾病領域，其中7個品種入選國家"重大新藥創(chuàng)制"專項。公司已有 9個產品獲得批準上市，它們分別是信迪利單抗注射液（達伯 舒®），貝伐珠單抗注射液（達攸同®），阿達木單抗注射液（蘇立信®），利妥昔單抗注射液（達伯華®），佩米替尼片（達伯坦®），奧雷巴替尼片（耐立克®）， 雷莫西尤單抗注射液（希冉擇®），塞 普替尼膠囊（睿妥®），和伊基奧侖賽注射液（?？商K®）。同時， 2個品種在NMPA審評中，6個新藥分子進入III期或關鍵性臨床研究，另外還有18個新藥品種已進入臨床研究。
信達生物已組建了一支具有國際先進水平的高端生物藥開發(fā)、產業(yè)化人才團隊，包括眾多海歸專家，并與美國禮來制藥、羅氏、賽諾菲、Adimab、Incyte和MD Anderson 癌癥中心等國際合作方達成30項戰(zhàn)略合作。 信達生物在不斷自研創(chuàng)新藥物、謀求自身發(fā)展的同時，秉承經濟建設以人民為中心的發(fā)展思想。多年來，始終心懷科學善念，堅守"以患者為中心"，心系患者并關注患者家庭，積極履行社會責任。公司陸續(xù)發(fā)起、參與了多項藥品公益援助項目，讓越來越多的患者能夠得益于生命科學的進步，用得上、用得起高質量的生物藥。至2023年3月，信達生物患者援助項目已惠及16余萬普通患者，藥物捐贈總價值數(shù)億元。 信達生物希望和大家一起努力，提高中國生物制藥產業(yè)的發(fā)展水平，以滿足百姓用藥可及性和人民對生命健康美好愿望的追求。
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