2023年5月12日，F(xiàn)DA咨詢委員會討論了Sarepta的杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）基因療法Elevidys的審批，14名委員會成員在經(jīng)過了一整天的討論后，以8票贊成、6票反對的微弱優(yōu)勢，建議FDA批準(zhǔn)這款針對DMD患者的基因療法，為這個(gè)被FDA質(zhì)疑的項(xiàng)目帶來了一絲光明。最終，F(xiàn)DA順應(yīng)了咨詢委員會的建議，加速批準(zhǔn)了Elevidys，使其成為美國歷史上首 個(gè)針對杜氏肌營養(yǎng)不良癥的一次性療法。

       那么，F(xiàn)DA的咨詢委員會在FDA審批藥物的監(jiān)管過程中，扮演著怎樣的角色？他們的建議對于FDA的決定產(chǎn)生多大的影響？在什么樣的情況下，F(xiàn)DA會召集咨詢委員會會議？

       PART.01

       何為FDA咨詢委員會？

       FDA咨詢委員會（Advisory committees，簡稱Adcomm）是FDA負(fù)責(zé)牽頭組建的，就人類和獸藥、疫苗及其他生物制品、醫(yī)療器械和食品相關(guān)的問題，向FDA提供外部專家獨(dú)立建議的臨時(shí)機(jī)構(gòu)。一般來說，F(xiàn)DA咨詢委員會包括一名主席、幾名成員，以及消費(fèi)者代表、行業(yè)界代表各一名，有時(shí)還有一名患者代表。根據(jù)需要，可以為個(gè)別Adcomm會議增加具有特殊知識的其他專家。盡管委員會向FDA提供建議，但最終決定仍由FDA做出。也就是說，F(xiàn)DA可以做出與Adcomm相反的決定。

       “內(nèi)事不決問張昭，外事不決問周瑜”，F(xiàn)DA在很多類似Sarepta的基因療法這樣的審批項(xiàng)目拿不定主意時(shí)，就會依靠Adcomm來幫助他們根據(jù)現(xiàn)有科學(xué)做出正確的決定。咨詢委員會會議可以涉及廣泛的科學(xué)討論，例如開發(fā)疫苗預(yù)防COVID-19。

       PART.02

       專業(yè)知識、透明度和外部觀點(diǎn)

       FDA有49個(gè)技術(shù)及科學(xué)咨詢委員會和小組，其中包括科學(xué)專家和公眾成員。Adcomm成員是根據(jù)他們的專業(yè)知識來選擇的，以滿足每個(gè)特定Adcomm的職能和主題領(lǐng)域的需求。Adcomm成員具有廣泛的背景分布，例如醫(yī)師研究人員、統(tǒng)計(jì)學(xué)家、工程師、化學(xué)家和生物學(xué)家等。

       此外，每個(gè)委員會通常包括一名消費(fèi)者代表和一名行業(yè)代表。并根據(jù)會議主題，選擇一名患者代表，為特定疾病或醫(yī)療產(chǎn)品提供患者或護(hù)理人員的經(jīng)驗(yàn)。

       FDA啟用Adcomm的原因及意義：

       從FDA外部的專家獲得建議；

       努力建設(shè)一個(gè)公開透明的政府機(jī)構(gòu)；

       鼓勵(lì)患者、醫(yī)療保健提供者和其他感興趣的人，在公開聽證會期間提交評論來分享他們的觀點(diǎn)。

       PART.03

       委員會提供科學(xué)、醫(yī)學(xué)建議

       FDA咨詢委員會的主要作用是在FDA評估產(chǎn)品時(shí)提供獨(dú)立的專家建議，并幫助FDA根據(jù)現(xiàn)有科學(xué)做出合理的決定。

       委員會審查和評估項(xiàng)目，以及FDA監(jiān)管的任何產(chǎn)品的安全性、有效性和相關(guān)數(shù)據(jù)。人類和獸藥、生物制品、醫(yī)療器械、煙草和食品有關(guān)的問題都包含在其中。例如是否批準(zhǔn)藥物、設(shè)備或更新現(xiàn)有產(chǎn)品的標(biāo)簽。除了具體的項(xiàng)目討論之外，委員會也討論一般政策問題。

       Adcomm會議的過程是透明和獨(dú)立的，并向公眾開放。公眾有機(jī)會向委員會發(fā)表言論，并分享他們的見解。在通常情況下，Adcomm會議會進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)直播，以確保透明的討論，并幫助公眾了解FDA對產(chǎn)品和研究數(shù)據(jù)的期望。FDA通常在Adcomm會議召開前兩個(gè)工作日向公眾提供咨詢委員會會議材料，這些材料包括來自FDA的議程和背景信息。

       雖然Adcomm的討論對于FDA的決策非常關(guān)鍵，但更關(guān)鍵的是，Adcomm的建議對于FDA不具約束力。虛心納諫，并不意味著言聽計(jì)從。FDA通常會遵循Adcomm的建議，但不受法律約束。最終的決策權(quán)仍然在FDA手中牢牢把握。

       根據(jù)Milbank Quarterly上的一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DA對于大約80%的Adcomm的建議給予了支持，而對于20%則做出南轅北轍的決定。該研究調(diào)查了2008年至2015年間舉行的376次AdComm會議，涉及298種產(chǎn)品或產(chǎn)品類別。該研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DA不遵循AdComm建議的主要因素，是AdComm成員本身就未能通過投票達(dá)成共識。那些票數(shù)微弱多數(shù)的觀點(diǎn)，很有可能被FDA最終否決。換句話說，Elevidys的支持反對票數(shù)8:6，只是一個(gè)單次投票結(jié)果，可能并不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。在這種情況下，F(xiàn)DA更有可能做出相對保守的決定，而不是微弱優(yōu)勢方代表的更激進(jìn)冒險(xiǎn)的觀點(diǎn)。

       PART.04

       為什么FDA只將某些藥物

       引向Adcomm？

       在選擇咨詢Adcomm時(shí)，F(xiàn)DA是否有明確透明的標(biāo)準(zhǔn)來選擇產(chǎn)品項(xiàng)目？這是目前爭議比較大的一個(gè)話題。而且對于FDA為什么有時(shí)會批準(zhǔn)Adcomm反對的藥物，質(zhì)疑聲音也很大。例如，在2021年FDA對aducanumab進(jìn)行了有爭議的批準(zhǔn)，但批準(zhǔn)之前，Adcomm給出了壓倒性的反對票。FDA如果能夠開誠布公地列舉出Adcomm投票項(xiàng)目的標(biāo)準(zhǔn)，會幫助制藥行業(yè)更清楚地洞察他們的產(chǎn)品是否會在批準(zhǔn)之前接受Adcomm的審查，以及準(zhǔn)備聽證會可能提出的問題。

       值得注意的是，一份研究表明，2011年至2021年間，F(xiàn)DA將批準(zhǔn)藥物提交Adcomm審查的使用率從每年59%減少到6%，這是一個(gè)非常值得審視的信號，這更加引發(fā)了人們對FDA對于Adcomm選擇標(biāo)準(zhǔn)的疑問。

       研究對象包含482種新藥和生物制品，其中114種藥物（24%）在FDA批準(zhǔn)之前由Adcomm審查。這個(gè)平均數(shù)由2011年的59%一路飛流直下地跌到2021年6%的水平。研究人員非常關(guān)注那些被Adcomm反對，但卻被FDA批準(zhǔn)的藥物。他們表示，這類產(chǎn)品每年的中位數(shù)是1個(gè)。在接受Adcomm審查的這114款藥物中，Adcomm對其中的104種藥物（91%）投了贊成票，對10種藥物（9%）投了反對票。

       那些遭到Adcomm反對，但仍然被FDA“一意孤行”地通過的藥物，包括2011年的羅氟司特（roflumilast）、2012年的florbetapir和omacetaxine mepesuccinate、2014 年的奧拉帕尼（olaparib）、2015年的帕比司他（panobinostat）和氟班色林（flibanserin）、2016年的eteplirsen、2019年的selinexor、2020年的oliceridine 和2021年的aducanumab。他們就像在足球比賽中起初被裁判宣判無效的進(jìn)球，在經(jīng)過VAR（視頻助理裁判）審查后又失而復(fù)得被判有效的進(jìn)球一樣。對于反對票，Adcomm成員在討論中最常見的顧慮是安全性和有效性（6 例）以及替代終點(diǎn)缺乏臨床獲益的證據(jù)（3例）。

       PART.05

       關(guān)于Adcomm的爭論

       世異時(shí)移，F(xiàn)DA如今也在探索如何改革其咨詢委員會，以確保這個(gè)組織能夠充分發(fā)揮它們的作用。

       從2010年到2021年，F(xiàn)DA舉行了409次與人類藥物相關(guān)的會議，但這些會議召開的頻率在逐漸降低：從2012年的50次減少到2020年和2021年的18次。Adcomm會議頻率的降低，主要表現(xiàn)在初步批準(zhǔn)投票的委員會會議上，從2012年的26次降低到 2021年的8次。

       有人的地方就存在爭議。Adcomm的爭議性在FDA加速批準(zhǔn)Biogen的阿爾茨海默病藥物Aduhelm（aducanumab）的事件上達(dá)到頂峰。當(dāng)時(shí)Adcomm的幾名成員一致投票反對Aduhelm的批準(zhǔn)，但FDA最終并沒有采納投票決定，導(dǎo)致該小組成員辭職，以抗議FDA的一意孤行。

       Aduhelm的后來者Leqembi（lecanemab, Eisai和Biogen的阿爾茨海默病藥物）在7月7日得到了FDA的全面批準(zhǔn)，雖然Adcomm委員一致通過，但也并非沒有爭議，因?yàn)槲瘑T會中僅有6名成員。

       FDA在Leqembi的咨詢委員會會議召開的最后一刻，增加了賓夕法尼亞州Abington Neurological Associates的神經(jīng)學(xué)家David Weisman。他在過去的五年里，從Eisai和Biogen那里獲得了數(shù)萬美元，并直言不諱地表示支持Aduhelm。Weisman的入選使得Adcomm的公正性面臨質(zhì)疑。有人提出了建立生物倫理委員會，來審查Adcomm委員的資格，也有人甚至提出了廢除Adcomm的建議。截至今年6月底，Adcomm在已經(jīng)召開的19次Adcomm會議中，他們做出了18次批準(zhǔn)藥品的決定。

       FDA認(rèn)為保留Adcomm投票流程是有益的，因?yàn)橥镀苯Y(jié)果對于FDA來說并不具備強(qiáng)制性的效果，而是為他們做出最終決定起到一個(gè)參考作用。尤其是當(dāng)Adcomm委員會對某一申請一致性的投票結(jié)果，與FDA的決定產(chǎn)生分歧之時(shí)，后者需要十分審慎地對待。

       如果FDA與Adcomm態(tài)度一致，F(xiàn)DA最終的決定也顯得有理有據(jù)，增加了人們對監(jiān)管結(jié)果的信任程度；如果FDA與Adcomm的態(tài)度出現(xiàn)分歧，也應(yīng)該令公眾了解實(shí)際情況，例如Aduhelm的評審。所以FDA認(rèn)為，Adcomm策略是一種雙贏的部署。

       雖然咨詢委員會的建議不會也不應(yīng)該決定監(jiān)管決策的結(jié)果，但生物制藥行業(yè)大多認(rèn)為咨詢委員會成員，包括參與Adcomm會議的每個(gè)無投票權(quán)的行業(yè)代表，都是在嚴(yán)格的人類藥物審查過程的重要組成部分。因此保留這個(gè)組織，盡管存在爭議，仍然是必要的。

       *附表：FDA近日主要Adcomm會議

       參考資料：

       1. McKenzie, H. 9 Highly Anticipated FDA Decisions in the Second Half of 2023. Biospace. 29. 06. 2023.

       1. Advisory Committees Give FDA Critical Advice and the Public a Voice. FDA.gov. 21. 09. 2021.

       2. Craven, J. FDA's use of adcomms prior to drug approval decreased over the last decade. Regulatory Focus. 03. 05. 2022.

       3. Dearment, A. FDA often goes against advisory committee recommendations when votes are divided, study finds. MedCityNews. 16. 06. 2019.

       4. Recent And Upcoming FDA Advisory Committee Meetings. Pink Sheet. 07. 07. 2023.

       5. Brennan, Z. No more FDA adcomm votes? Reforms brew as new research highlights decline in meetings. Endpoints News. 07. 07. 2023.

       專欄作者

       哥哈骎

       南開大學(xué)本科、碩士，德國比勒菲爾德大學(xué)博士。多肽化學(xué)、多肽API GMP生產(chǎn)專家、歐洲制藥公司首席科學(xué)家；擁有Lean Six Sigma黑帶認(rèn)證；著有專著《Side Reactions in Peptide Synthesis》。